Mecanismo de YAP en la regulación de la resistencia a vemurafenib en cáncer colorrectal y melanoma.

Abstract

La resistencia terapéutica es un gran reto en el tratamiento del cáncer. La identificación de genes que pueden predecir la respuesta al tratamiento es clave para diseñar una mejor estrategia terapéutica. YAP es un mediador de resistencia a la terapia anticancerígena. Este oncogén es el último efector de la ruta supresora de tumores HIPPO, está relacionado con un peor pronóstico y es inductor de proliferación y metástasis. Se ha demostrado que la resistencia a vemurafenib en cáncer de tiroides, colorrectal y melanoma con la mutación BRAFV600E, se debe a varios mecanismos que convergen en un aumento de la actividad de RAS produciendo una re-activación de ERK. Un mecanismo propuesto en cáncer de tiroides es a través de la activación de la ruta HER2/HER3. El objetivo es investigar el papel de YAP en la resistencia a vemurafenib en tumores colorrectales y de melanoma; bajo la hipótesis de que YAP nuclear confiere resistencia a vemurafenib mediante la activación de HER2/HER3. En resultados previos se vio que el 52% de las líneas celulares de cáncer tiroideo presentaban YAP constitutivamente nuclear. Las líneas con un fenotipo más agresivo presentaban mayor porcentaje de YAP nuclear. En tejidos de tumores humanos, el 65% tienen YAP nuclear, sin embargo, no existen diferencias por genotipo o fenotipo, a excepción de la variante tall cell con enriquecimiento de YAP nuclear. La expresión YAPS127A en células de cáncer tiroideo con YAP citoplasmático, induce un aumento en proliferación, invasión y resistencia a vemurafenib. Esta resistencia se debe a la activación de la ruta de HER2/HER3. En un sistema no isogénico, las líneas celulares con YAP nuclear tienen una mayor expresión de pHER2/pHER3 comparado con las líneas con YAP citoplasmático. En líneas de melanoma y colorrectales con YAP citoplasmático, se observa que la expresión de YAPS127A aumenta proliferación e invasión celular. Esta inducción incrementa la resistencia a vemurafenib en la línea de melanoma mientras que no tiene efecto en las colorrectales. En las células de melanoma, YAPS127A sensibiliza a verteporfina y aumenta la resistencia a vemurafenib, mientras que la combinación disminuye la viabilidad celular de manera más efectiva que de forma individual. En la línea de melanoma, la expresión del mutante produce un incremento de los niveles de mRNA de HER2 (ERBB2). La inducción de ERBB2 por vemurafenib aumenta tras la expresión del mutante. Esto indica que YAP induce resistencia a vemurafenib a través de HER2, lo cual no ocurre en las líneas de cáncer colorrectal. Estos hallazgos indican que líneas de tiroides, melanoma y colorrectales son dependientes de YAP para su viabilidad. Sin embargo, YAP nuclear induce resistencia a vemurafenib únicamente en las líneas de melanoma y tiroides, lo que indicaría un papel de YAP línea-dependiente. Estos resultados muestran a YAP como una posible nueva diana terapéutica para el tratamiento de melanoma y tiroides en combinación con vemurafenib.