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dc.contributor.advisorRomero, Julián 
dc.contributor.advisorPalenzuela Muñoz, Rocío 
dc.contributor.authorRuiz Pérez, Gonzalo
dc.contributor.otherDoctorado en Biotecnología, Medicina y Ciencias Biosanitariasspa
dc.date.accessioned2022-01-26T11:37:15Z
dc.date.available2022-01-26T11:37:15Z
dc.date.issued2021
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10641/2734
dc.description.abstractLa planta Cannabis sativa ha sido utilizada desde la antigüedad por la humanidad con fines terapéuticos y recreativos. El interés por esclarecer los efectos derivados de su uso llevó al descubrimiento de los principales componentes naturales presentes en la planta, el Δ9 – tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y el cannabidiol (CBD). Esto permitió la caracterización posterior de un conjunto de receptores específicos, ligandos endógenos (endocannabinoides, eCBs) y enzimas implicadas en su metabolismo que constituyen el sistema endocannabinoide (SEC). La identificación de los dos primeros endocannabinoides, 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y N-araquidonoil etanolamina o anandamida (AEA), así como los principales receptores cannabinoides CB1 y CB2 permitió establecer la implicación de este sistema de señalización en múltiples procesos fisiológicos y patológicos. Debido a sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, se ha descrito que un mantenimiento adecuado del tono cannabinoide puede resultar beneficioso en diversas patologías como la enfermedad de Alzheimer. El Alzheimer es la principal causa de demencia suponiendo un 60-70% de los casos. El procesamiento aberrante del péptido APP, así como la hiperfosforilación de la proteína tau desencadenan la aparición de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares, respectivamente, siendo los dos rasgos histopatológicos característicos de dicha patología. La aparición de un estímulo neurotóxico genera una activación glial y neuroinflamación que repercute negativamente sobre la transmisión sináptica provocando, en última instancia, la pérdida de sinapsis y muerte neuronal. En este contexto, el SEC, mediante la modulación de la función sináptica, de la activación glial o de la respuesta inflamatoria, ha mostrado efectos beneficiosos en la patología. Diversos estudios han descrito una desregulación de los componentes del SEC en la patología de Alzheimer como, por ejemplo, la sobreexpresión de la enzima FAAH en astrocitos asociados a placas neuríticas. Nuestro grupo documentó que la deleción genética de dicha enzima y, por consiguiente, la elevación de los niveles de AEA, resultaba beneficiosa en un modelo transgénico de Alzheimer (5xFAD). Se apreció que la inactivación genética de FAAH (y no el bloqueo farmacológico con URB597) ocasionaba una reducción de las placas neuríticas y de los fragmentos tóxicos Aβ40 y Aβ42 en el parénquima cerebral mejorando la memoria espacial de estos animales a pesar de incrementarse la respuesta inflamatoria. Además, se describió una mayor activación astrocitaria con aumento de actividad de los hemicanales de conexinas, así como una mayor activación microglial, predominando el fenotipo proinflamatorio M1 y mostrando una mayor capacidad fagocítica. Debido a ello se decidió realizar una caracterización del estado neuronal en este modelo (5xFAD/FAAH-/-) para dilucidar un posible mecanismo para la mejora cognitiva, así como evaluar el impacto que presenta la glía en este contexto, hipotetizando que la elevación crónica de los niveles de AEA posee un papel neuroprotector en la enfermedad de Alzheimer. Los resultados obtenidos revelaron que la deleción de FAAH en el modelo 5xFAD recuperaba la transmisión sináptica basal y la plasticidad sináptica preservando la densidad de espinas de las neuronas piramidales de CA1, sin mostrar ninguna alteración en animales WT. A su vez, el bloqueo de los receptores CB1, TRPV1 o de la señalización mediante IL-1β no revertían esta mejoría. Además, los animales 5xFAD/FAAH-/- mostraron unos niveles de proteína similares de diferentes marcadores (GluA1, BDNF y P-p38 MAPK) sugiriendo así que la mejoría de la transmisión sináptica podría ser debida a la eliminación de placas neuríticas a través de las células gliales. Asimismo, tras la caracterización microglíal se observó que todos los marcadores de fagocitosis de Aβ estudiados (Cd200r1, Cx3cr1, Cd33 y Trem2) se sobreexpresaban en animales 5xFAD, pero solo Trem2 incrementaba su expresión tras la deleción de FAAH. De esta manera, sugerimos que la microglía estaba adquiriendo un fenotipo DAM (disease-associated microglia) mediante la expresión de diferentes genes dependientes de TREM2 que favorecen la fagocitosis y limitan la progresión de la patología. Además, el borrado selectivo de la microglía parece ser beneficioso en animales 5xFAD y 5xFAD/FAAH-/- incrementando la densidad de espinas sugiriendo un papel relevante de la microglía en el refinamiento de espinas. Paralelamente, evaluando la implicación de los astrocitos en este contexto observamos que se produjo un incremento de la expresión del componente C3 del sistema del complemento tras la inactivación de FAAH en el contexto patológico. Así, parece que los astrocitos también pueden estar ejerciendo efectos sobre la fagocitosis microglial y la morfología neuronal mediante la secreción de C3. Poniendo todo en contexto, los resultados presentados parecen sugerir una comunicación entre microglía, astrocitos y neuronas mediada por eCBs, en concreto por AEA, cuya elevación favorece la expresión de Trem2 y C3 que provocaría un incremento en la fagocitosis de Aβ, lo cual eliminaría parcialmente el estímulo neurotóxico, preservando así la morfología de espinas y recuperando la plasticidad sináptica en los animales 5xFAD/FAAH-/-. De esta forma se pone nuevamente de manifiesto la regulación del SEC como posible diana terapéutica en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.spa
dc.language.isospaspa
dc.rightsAtribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0 España*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/*
dc.titleEl sistema endocannabinoide en la enfermedad de Alzheimer: implicación de la enzima amidohidrolasa de ácidos grasos.spa
dc.typedoctoral thesisspa
dc.type.hasVersionSMURspa
dc.rights.accessRightsopen accessspa
dc.description.extent5710 KBspa


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