Browsing by Author "Reventún, Paula"
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Item Integrin-Linked Kinase Expression in Human Valve Endothelial Cells Plays a Protective Role in Calcific Aortic Valve Disease.(Antioxidants, 2022) Sánchez-Esteban, Sandra; Castro-Pinto, Mercedes; Cook-Calvete, Alberto; Reventún, Paula; Delgado-Marín, María; Benito-Manzanaro, Lucía; Hernandez, Ignacio; López-Menendez, José; Zamorano, José Luis; Zaragoza Sánchez, Carlos; Saura, MartaCalcific aortic valve disease (CAVD) is highly prevalent during aging. CAVD initiates with endothelial dysfunction, leading to lipid accumulation, inflammation, and osteogenic transformation. Integrin-linked kinase (ILK) participates in the progression of cardiovascular diseases, such as endothelial dysfunction and atherosclerosis. However, ILK role in CAVD is unknown. First, we determined that ILK expression is downregulated in aortic valves from patients with CAVD compared to non-CAVD, especially at the valve endothelium, and negatively correlated with calcification markers. Silencing ILK expression in human valve endothelial cells (siILK-hVECs) induced endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT) and promoted a switch to an osteoblastic phenotype; SiILK-hVECs expressed increased RUNX2 and developed calcified nodules. siILK-hVECs exhibited decreased NO production and increased nitrosative stress, suggesting valvular endothelial dysfunction. NO treatment of siILK-hVECs prevented VEC transdifferentiation, while treatment with an eNOS inhibitor mimicked ILK-silencing induction of EndMT. Accordingly, NO treatment inhibited VEC calcification. Mechanistically, siILK-hVECs showed increased Smad2 phosphorylation, suggesting a TGF-β-dependent mechanism, and NO treatment decreased Smad2 activation and RUNX2. Experiments performed in eNOS KO mice confirmed the involvement of the ILK-eNOS signaling pathway in valve calcification, since aortic valves from these animals showed decreased ILK expression, increased RUNX2, and calcification. Our study demonstrated that ILK endothelial expression participates in human CAVD development by preventing endothelial osteogenic transformationItem Niveles de quinasa ligada a la integrina endotelial y calcificación valvular: estudio molecular de la calcificación en la estenosis valvular aórtica.(Cirugía Cardiovascular, 2022) Castro-Pintoa, Mercedes; López-Menéndez, José; Sánchez-Esteban, Sandra; Hernández, Ignacio; Reventún, Paula; Rodríguez-Roda, Jorge; Zaragoza Sánchez, Carlos; Saura, MartaIntroducción y objetivos La quinasa ligada a integrina (ILK) endotelial controla la producción del óxido nítrico, modulando señales de transducción al interior celular. La disminución de ILK endotelial se ha relacionado con la calcificación valvular. Analizamos la asociación de la ILK con la calcificación de la válvula aórtica. Métodos Estudio observacional, unicéntrico y prospectivo. Recogimos tejido valvular aórtico de pacientes intervenidos de estenosis aórtica, y controles de válvulas no calcificadas. Cuantificamos los niveles de ILK endotelial empleando técnicas de análisis molecular, así como marcadores de crecimiento óseo (BMP2 y RUNX2). Para el control de factores de confusión empleamos regresión logística múltiple por pasos, introduciendo parámetros relacionados con la aterosclerosis y calcificación valvular (edad, DM, HTA, insuficiencia renal). Resultados Obtuvimos muestras de 75 pacientes y 28 controles. El 69,9% eran varones, la edad media fue de 67 años (DE 9,59 años). Los niveles de ILK fueron significativamente más bajos en válvulas patológicas que en controles (0,96 vs. 0,76; p < 0,001). Existió correlación lineal negativa significativa entre la ILK y la calcificación valvular (coeficiente de Pearson = −0,35; p = 0,002). En el modelo multivariante, ILK presentó una asociación significativa con la calcificación valvular (OR 0,068; p < 0,001), así como la DM (OR 11,80; p = 0,03). Observamos un aumento de marcadores de crecimiento óseo según avanzaba la calcificación, con correlación inversa significativa de ILK y BMP2 (R = −0,417; p < 0,001) y RUNX2 (R = −0,587; p < 0,001). Conclusiones La disminución de la expresión endotelial de ILK puede influir en la calcificación de la válvula aórtica, marcando el inicio del proceso de transdiferenciación del endotelio valvular a tejido con capacidad osteogénica.