Las elongasas de ácidos grasos de cadena muy larga (ELOVLs) como dianas terapéuticas en el adenocarcinoma ductal de páncreas.

Abstract

El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es una enfermedad devastadora, marcada por una tasa de supervivencia de sólo el 12%. En consecuencia, la exploración de estrategias terapéuticas novedosas se convierte en un imperativo clínico crítico. Entre las alteraciones genéticas que contribuyen al ADP, la sobre expresión de c-MYC se debe a mutaciones secuencia arriba, amplificaciones y alteraciones en el número de copias. c-MYC es un regulador clave en la reprogramación metabólica tumoral y desempeña un papel fundamental en la proliferación, migración y metástasis. Este estudio profundiza en la investigación del papel de las elongasas de ácidos grasos de cadena muy larga en la transformación celular inducida por c-MYC, y su potencial como dianas terapéuticas en ADP. Demostramos que c-MYC regula la elongación lipídica para promover la transformación celular, ofreciendo una nueva vía de intervención terapéutica. Inicialmente, mostramos la regulación directa de la expresión de las ELOVLs por c-MYC en varios modelos de ratón y líneas celulares de ADP, elucidando su sobre expresión durante la transformación y progresión tumoral. La inhibición genética o química de ELOVL6 o ELOVL1 resulta en una disminución de la proliferación y migración, acompañada de alteraciones en la elongación de ácidos grasos. Estos cambios en la composición de ácidos grasos conducen a modificaciones en la rigidez, permeabilidad y grosor de la membrana, que afectan colectivamente a la micropinocitosis y macropinocitosis. Es importante destacar que observamos un aumento de la captación de Abraxane y un efecto sinérgico cuando se combina con la interferencia de ELOVL6 o ELOVL1 in vitro. La validación in vivo demuestra que la inhibición de ELOVL6 reduce significativamente el crecimiento tumoral y mejora la respuesta a Abraxane, aumentando así la supervivencia global. En conjunto, estos resultados posicionan al metabolismo lipídico, y específicamente a ELOVL6 y ELOVL1, como prometedoras dianas terapéuticas en el tratamiento del ADP.