Daviu, NeusIrigaray-Moreno, AlbertoGraciano-Casero, CarlaBarber, Domingo F.2026-09-152026-09-152026-10Daviu, N, Irigaray-Moreno, A, Graciano-Casero, C & Barber, D F 2026, 'Endolysosomal remodeling and acidity dictates ferroptosis sensitivity to iron oxide nanoparticles', Biomedicine and Pharmacotherapy, vol. 203, 119875. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2026.1198750753-3322https://hdl.handle.net/10641/8272Publisher Copyright: Copyright © 2026. Published by Elsevier Masson SAS.Las nanopartículas de óxido de hierro (IONPs) exhiben una notable actividad antitumoral, mediada en gran medida por la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Aunque ciertas IONPs pueden inducir ferroptosis, los determinantes subyacentes a la sensibilidad específica del tipo celular siguen siendo poco comprendidos. Aquí, proporcionamos nueva información mecanística demostrando que la acidez y plasticidad lisosomales regulan críticamente la movilización de hierro, la compartimentalización de ROS y la respuesta ferroptótica desencadenada por IONPs recubiertas con ácido dimercaptosuccínico (DMSA‑IONPs) en células de cáncer de mama MDA‑MB‑231 y glioma U87MG. Las DMSA-IONPs generan ROS en ambos modelos celulares; sin embargo, su localización subcelular difirió notablemente. En las células MDA-MB-231, los lisosomas altamente ácidos retuvieron hierro redoxactivo (Fe2+), lo que condujo a la acumulación localizada de ROS, agrandamiento lisosomal y peroxidación lipídica pronunciada, induciendo finalmente ferroptosis, la cual fue revertida por el fármaco anti-ferroptótico Ferrostatin-1. En contraste, los lisosomas menos ácidos de las células U87MG liberaron hierro al citosol y mitocondrias, resultando en una producción difusa de ROS sin peroxidación lipídica y confiriendo resistencia a la ferroptosis a pesar de una mayor captación de nanopartículas. Si bien está bien establecido que la generación de ROS mediada por IONP mediante movilización de hierro y reacciones tipo Fenton, nuestros hallazgos identifican a los lisosomas como determinantes críticos de las respuestas celulares a la exposición de IONPs. Específicamente, la acidez lisosomal y el tráfico endolisosomal gobiernan la sensibilidad ferroptótica a las IONP controlando el sitio de acumulación de ROS. Nuestros resultados demuestran que la ferroptosis inducida por IONP depende no solo de los niveles totales de ROS, sino también de la distribución subcelular de ROS, con las ROS acumuladas en lisosomas desencadenando la peroxidación lipídica de estos orgánulos. Estas perspectivas destacan la importancia de evaluar la fisiología lisosomal a través de los tipos tumorales para optimizar las terapias basadas en nanopartículas para la ferroptosis, particularmente para tumores resistentes a la apoptosis. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Iron oxide nanoparticles (IONPs) exhibit remarkable anti-tumoral activity, largely mediated by the generation of reactive oxygen species (ROS). Although certain IONPs can induce ferroptosis, the determinants underlying cell-type-specific sensitivity remain poorly understood. Here, we provide novel mechanistic insight by demonstrating that lysosomal acidity and plasticity critically regulate iron mobilization, ROS compartmentalization, and the ferroptotic response triggered by dimercaptosuccinic acid–coated IONPs (DMSA‑IONPs) in MDA‑MB‑231 breast cancer and U87MG glioma cells. DMSA-IONPs generate ROS in both cell models, however, their subcellular localization markedly differed. In MDA-MB-231 cells, highly acidic lysosomes retained redox-active iron (Fe2+), leading to localized ROS accumulation, lysosomal enlargement and pronounced lipid peroxidation, ultimately inducing ferroptosis, which was reverted by the anti-ferroptosis drug Ferrostatin-1. In contrast, the less acidic lysosomes of U87MG cells released iron into the cytosol and mitochondria, resulting in diffuse ROS production without lipid peroxidation and conferring resistance to ferroptosis despite higher nanoparticle uptake. While IONP‑mediated ROS generation via iron mobilization and Fenton‑like reactions is well established, our findings identify lysosomes as critical determinants of cellular responses to IONPs exposure. Specifically, lysosomal acidity and endolysosomal trafficking govern ferroptotic sensitivity to IONPs by controlling the site of ROS accumulation. Our results demonstrate that IONP-induced ferroptosis depends not only on total ROS levels but also on ROS subcellular distribution, with ROS accumulated in lysosomes triggering lipid peroxidation of these organelles. These insights highlight the importance of evaluating lysosomal physiology across tumor type to optimize nanoparticle-based ferroptosis therapies, particularly for tumors resistant to apoptosis.2725174463enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Cancer cell deathFerroptosisLipid peroxidationLysosomal damageLysosome-dependent cell deathReactive oxygen speciesPharmacologySDG 3 - Good Health and Well-beingYesyesjournal articleopen access10.1016/j.biopha.2026.119875https://www.scopus.com/pages/publications/105048108368https://www.scopus.com/pages/publications/105048108368#tab=citedBy