Domene-Serrano, IndaloCuadros, RaquelGarcía-Escudero, VegaVallejo-Bedia, FranciscoSanta-María, IsmaelSanta-María, IsmaelVallés-Saiz, LauraHernandez, FélixAvila, Jesús2025-12-222025-12-222025-03-27Domene-Serrano, I, Cuadros, R, García-Escudero, V, Vallejo-Bedia, F, Santa-María, I, Vallés-Saiz, L, Hernandez, F & Avila, J 2025, 'Shapeshifter W-Tau Peptide Inhibits Tau Aggregation and Disintegrates Paired Helical Filaments', Biochemistry. https://doi.org/10.1021/acs.biochem.4c008090006-2960PubMedCentral: PMC12004447https://hdl.handle.net/10641/6889Publisher Copyright: © 2025 The Authors. Published by American Chemical Society.Las tauopatías comprenden un conjunto de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación aberrante de agregados de la proteína tau en el cerebro. Estos agregados están formados por distintas isoformas de corte y empalme de tau. En este trabajo analizamos el papel de un péptido específico derivado de un intrón, denominado péptido W-Tau, en la polimerización-despolimerización de los filamentos de tau. Este péptido procede de una nueva isoforma de la proteína tau, denominada W-Tau, que se forma debido a la retención del intrón 12. Las investigaciones in silico basadas en AlphaFold3 (AF3) sugirieron que el péptido W-Tau interactúa con los monómeros de tau. Nuestros experimentos in vitro confirmaron estas predicciones y mostraron que el péptido W-Tau inhibía la agregación de tau. Además, el péptido W-Tau desestabilizó filamentos helicoidales pareados (PHF) preexistentes aislados de muestras cerebrales post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que respalda su potencial valor terapéutico. La eficacia del péptido W-Tau quedó demostrada por la disminución de la agregación de tau observada tras la cotransfección del péptido W-Tau y semillas de PHF, según se demostró mediante un análisis con un biosensor celular de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET). El péptido W-Tau rompe los PHF uniéndose selectivamente a sus extremos, lo que provoca que las estructuras se desenrollen y se conviertan en formaciones circulares. Dados los posibles efectos neuroprotectores frente a las tauopatías, la isoforma W-Tau y su péptido son candidatos interesantes para futuras intervenciones terapéuticas. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Tauopathies comprise a range of neurodegenerative conditions characterized by the aberrant accumulation of tau protein clumps in the brain. These aggregates are formed by different tau splicing isoforms. Here, we analyzed the role of a specific intron-derived peptide called the W-Tau peptide on the polymerization–depolymerization of tau filaments. This peptide originates from a new isoform of the tau protein, named W-Tau, which is formed due to the retention of intron 12. AlphaFold3 (AF3)-based in silico investigations suggested that the W-Tau peptide interacts with tau monomers. Our in vitro experiments confirmed these predictions and showed that the W-Tau peptide inhibited tau aggregation. In addition, the W-Tau peptide disrupted preexisting paired helical filaments (PHFs) isolated from postmortem brain samples of patients with Alzheimer’s disease, thereby supporting its potential therapeutic value. The effectiveness of the W-Tau peptide was demonstrated by the decrease in tau aggregation observed after cotransfection of the W-Tau peptide and PHF seeds, as demonstrated by analysis involving a fluorescence resonance energy transfer (FRET) cell biosensor. The W-Tau peptide breaks PHFs by selectively attaching to their ends, causing the structures to unwind and convert into circle-like formations. Considering the potential neuroprotective effects against tauopathies, the W-Tau isoform and its peptide are interesting candidates for future therapeutic interventions.9731200enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/BiochemistryJournal ArticleResearch Support, Non-U.S. Gov'tYesyesjournal articleopen access10.1021/acs.biochem.4c00809https://www.scopus.com/pages/publications/105001289640https://www.scopus.com/pages/publications/105001289640#tab=citedBy