Moore Zajic, Emma L.Muñoz, William A.Dennis, Jennifer F.Bhatt, ShachiSakai, DaisukeAchilleos, AnnitaZhao, RuonanLamb, MaureenPrice, Andrew J.Seidel, ChrisTiana, MaríaBarral, AntonioClawson, DelaneyManzanares, MiguelTrainor, Paul A.2026-08-032026-08-032026-12Moore Zajic, E L, Muñoz, W A, Dennis, J F, Bhatt, S, Sakai, D, Achilleos, A, Zhao, R, Lamb, M, Price, A J, Seidel, C, Tiana, M, Barral, A, Clawson, D, Manzanares, M & Trainor, P A 2026, 'NR6A1 is essential for neural crest cell specification, formation and survival', Nature Communications, vol. 17, no. 1, 2140. https://doi.org/10.1038/s41467-026-68647-22041-1723PubMedCentral: PMC12957460https://hdl.handle.net/10641/8197Publisher Copyright: © The Author(s) 2026.Las células de la cresta neural (NCC) son una población de células progenitoras migratorias exclusiva de los vertebrados que contribuyen a casi todos los sistemas orgánicos del cuerpo. Las alteraciones en el desarrollo de las NCC pueden dar lugar a trastornos congénitos (neurocristopatías). Sin embargo, nuestra comprensión de los mecanismos celulares y las señales que rigen la formación de las NCC en mamíferos sigue siendo escasa. Aquí descubrimos que el miembro 1 del grupo 6 de la superfamilia de receptores nucleares (NR6A1/GCNF/RTR) es un regulador nuevo y crítico de la especificación, formación y supervivencia de las NCC en mamíferos. La expresión de Nr6a1 en embriones de ratón se solapa espaciotemporalmente con el desarrollo temprano de las NCC. La pérdida de función de NR6A1 perturba la formación y supervivencia de las NCC craneales anteriores, con agenesia completa de las NCC migratorias caudales al primer arco faríngeo. Mediante enfoques moleculares y genómicos dirigidos, demostramos que estos fenotipos se asocian con la alteración de la especificación de las NCC y la transición epitelio-mesénquima, y con la expresión persistente de factores asociados a la pluripotencia. En apoyo de estas observaciones, la sobreexpresión in vivo de Oct4 en embriones de ratón en gastrulación altera la especificación y formación de las NCC. La deleción condicional temporal reveló que Nr6a1 es necesario durante la gastrulación media-tardía, lo que demuestra que el inicio de la especificación de las NCC murinas probablemente ocurre durante la gastrulación, más temprano de lo que se pensaba, pero en estrecha concordancia con el cronograma establecido del desarrollo de las NCC en otros organismos modelo vertebrados. Estos hallazgos también revelan que la línea de ratón transgénico estándar de oro, Wnt1-Cre, no es adecuada para estudiar la función genética durante la especificación y formación de las NCC. En resumen, NR6A1 es esencial para el desarrollo de las NCC en mamíferos y puede funcionar durante la gastrulación como un interruptor bimodal que modula los factores asociados a la pluripotencia en el neuroepitelio, mientras activa simultáneamente los especificadores de NCC y los reguladores de la EMT. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Neural crest cells (NCC) are a migratory progenitor cell population unique to vertebrates that contribute to nearly every organ system throughout the body. Disruptions in NCC development can result in congenital disorders (neurocristopathies). Yet, our understanding of the cellular mechanisms and signals that govern mammalian NCC formation remains poor. Here, we discovered nuclear receptor superfamily 6 group member 1 (NR6A1/GCNF/RTR) is a novel, critical regulator of mammalian NCC specification, formation and survival. Nr6a1 expression in mouse embryos spatiotemporally overlaps with early NCC development. NR6A1 loss-of-function perturbs anterior cranial NCC formation and survival, with complete agenesis of migratory NCC caudal to the first pharyngeal arch. Using targeted molecular and genomic approaches, we demonstrate that these phenotypes are associated with perturbation of NCC specification and epithelial-mesenchymal transition, and with persistent expression of pluripotency-associated factors. Supporting these observations, in vivo overexpression of Oct4 in gastrulating mouse embryos disrupts NCC specification and formation. Conditional temporal deletion revealed that Nr6a1 is required during mid-late gastrulation, demonstrating that the initiation of murine NCC specification likely occurs during gastrulation - earlier than previously thought, but in close alignment with the established timeline of NCC development in other vertebrate model organisms. These findings also reveal that the gold standard transgenic mouse line, Wnt1-Cre, is unsuitable for studying genetic function during NCC specification and formation. In summary, NR6A1 is essential for mammalian NCC development and may function during gastrulation as a bimodal switch modulating pluripotency-associated factors in the neuroepithelium, while concomitantly activating NCC specifiers and regulators of EMT.204447143enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Orphan nuclear receptorTranscription factor ap-2Oct4 expressionGene-expressionXenopusInductionMigrationFatePax3BmpGeneral ChemistryGeneral Biochemistry, Genetics and Molecular BiologyGeneralGeneral Physics and AstronomyJournal ArticleYesjournal articleopen access10.1038/s41467-026-68647-2https://www.scopus.com/pages/publications/105031744047https://www.scopus.com/pages/publications/105031744047#tab=citedBy