Domínguez-Mozo, María InmaculadaGonzález-Suárez, InésVillar, Luisa MaríaCosta-Frossard, LucienneVillarrubia, NoeliaAladro, YolandaPilo, BelénMontalbán, XavierComabella, ManuelCasanova-Peño, IgnacioMartínez-Ginés, María LuisaGarcía-Domínguez, Jose ManuelGarcía-Martínez, María ÁngelArroyo, RafaelÁlvarez-Lafuente, Roberto2026-01-202026-01-202023Domínguez-Mozo, M I, González-Suárez, I, Villar, L M, Costa-Frossard, L, Villarrubia, N, Aladro, Y, Pilo, B, Montalbán, X, Comabella, M, Casanova-Peño, I, Martínez-Ginés, M L, García-Domínguez, J M, García-Martínez, M Á, Arroyo, R & Álvarez-Lafuente, R 2023, 'Teriflunomide and Epstein–Barr virus in a Spanish multiple sclerosis cohort : in vivo antiviral activity and clinical response', Frontiers in Immunology, vol. 14, 1248182. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.12481821664-3224PubMedCentral: PMC10570817https://hdl.handle.net/10641/7437Publisher Copyright: Copyright © 2023 Domínguez-Mozo, González-Suárez, Villar, Costa-Frossard, Villarrubia, Aladro, Pilo, Montalbán, Comabella, Casanova-Peño, Martínez-Ginés, García-Domínguez, García-Martínez, Arroyo and Álvarez-Lafuente.Antecedentes: El virus de Epstein-Barr (EBV) y el herpesvirus humano 6 (HHV-6) se han asociado con la esclerosis múltiple (MS). La teriflunomida es un tratamiento modificador de la enfermedad oral aprobado para el tratamiento de las formas recurrentes de MS. En el modelo preclínico del virus de la encefalitis murina de Theiler para la MS, el fármaco demostró una mayor tasa de eliminación viral frente al vehículo placebo. Además, la teriflunomida inhibe la infección lítica por EBV in vitro. Objetivo: 1. Evaluar la respuesta humoral frente a EBV y HHV-6 antes del tratamiento con teriflunomida y 6 meses después. 2. Correlacionar la variación de la respuesta humoral frente a EBV y HHV-6 con la respuesta clínica y radiológica tras 24 meses de tratamiento con teriflunomida. 3. Analizar la utilidad de diferentes datos demográficos, clínicos, radiológicos y ambientales para identificar biomarcadores tempranos de respuesta a la teriflunomida. Métodos: Se reclutó a un total de 101 pacientes con MS (62 mujeres; edad media: 43,4 años) con un suero previo al inicio de la teriflunomida y otra muestra de suero 6 meses después. Un total de 80 habían sido tratados durante al menos 24 meses, 13 habían interrumpido la teriflunomida antes de los 24 meses, y 8 se encontraban actualmente en tratamiento con teriflunomida pero con menos de 24 meses de seguimiento. Analizamos los niveles de los títulos de anticuerpos virales mencionados anteriormente en muestras de suero mediante kits comerciales de ELISA, y los niveles séricos de la cadena ligera de neurofilamentos (Nf-L). Resultados: Los títulos de anticuerpos antivirales disminuyeron para EBNA-1 IgG (74,3%), VCA IgG (69%), HHV-6 IgG (60,4%) y HHV-6 IgM (73,3%) tras 6 meses de teriflunomida. Los títulos de VCA IgG al inicio se correlacionaron con los niveles de Nf-L medidos en el mismo momento (r = 0,221; p = 0,028) y 6 meses después (r = 0,240; p = 0,017). Encontramos que unos títulos más altos de EBNA-1 (p = 0,001) y una mayor edad (p = 0,04) al inicio se asociaron con condiciones NEDA-3. Así, el 77,8% de los pacientes con EBNA-1 >23,0 AU y >42,8 años (valores P50) presentaban NEDA-3. Conclusión: El tratamiento con teriflunomida se asoció con una reducción de los niveles de títulos de anticuerpos IgG frente a EBV y HHV-6. Además, unos títulos más altos de EBNA-1 IgG antes del inicio de la teriflunomida se asociaron con una mejor respuesta clínica. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Background: Epstein–Barr virus (EBV) and human herpesvirus 6 (HHV-6) have been associated with multiple sclerosis (MS). Teriflunomide is an oral disease-modifying therapy approved for treatment of relapsing forms of MS. In the preclinical Theiler’s murine encephalitis virus model of MS, the drug demonstrated an increased rate of viral clearance versus the vehicle placebo. Furthermore, teriflunomide inhibits lytic EBV infection in vitro. Objective: 1. To evaluate the humoral response against EBV and HHV-6 prior to teriflunomide treatment and 6 months later. 2. To correlate the variation in the humoral response against EBV and HHV-6 with the clinical and radiological response after 24 months of treatment with teriflunomide. 3. To analyze the utility of different demographic, clinical, radiological, and environmental data to identify early biomarkers of response to teriflunomide. Methods: A total of 101 MS patients (62 women; mean age: 43.4 years) with one serum prior to teriflunomide onset and another serum sample 6 months later were recruited. A total of 80 had been treated for at least 24 months, 13 had stopped teriflunomide before 24 months, and 8 were currently under teriflunomide therapy but with less than 24 months of follow-up. We analyzed the levels of the viral antibodies titers abovementioned in serum samples with ELISA commercial kits, and the levels of serum neurofilament light chain (Nf-L). Results: Antiviral antibody titers decreased for EBNA-1 IgG (74.3%), VCA IgG (69%), HHV-6 IgG (60.4%), and HHV-6 IgM (73.3%) after 6 months of teriflunomide. VCA IgG titers at baseline correlated with Nf-L levels measured at the same time (r = 0.221; p = 0.028) and 6 months later (r = 0.240; p = 0.017). We found that higher EBNA-1 titers (p = 0.001) and a higher age (p = 0.04) at baseline were associated with NEDA-3 conditions. Thus, 77.8% of patients with EBNA-1 >23.0 AU and >42.8 years (P50 values) were NEDA-3. Conclusion: Treatment with teriflunomide was associated with a reduction of the levels of IgG antibody titers against EBV and HHV-6. Furthermore, higher EBNA-1 IgG titers prior to teriflunomide initiation were associated with a better clinical response.3132138enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/EBVEDSSELISAHHV-6NF-Lbiomarkermultiple sclerosisteriflunomideImmunology and AllergyImmunologySDG 3 - Good Health and Well-beingJournal ArticleResearch Support, Non-U.S. Gov'tYesyesjournal articleopen access10.3389/fimmu.2023.1248182https://www.scopus.com/pages/publications/85174280856https://www.scopus.com/pages/publications/85174280856#tab=citedBy