Ortega-Zapero, MarinaGomez-Bris, RaquelPascual-Laguna, InesSaez, AngelaGonzalez-Granado, Jose M.2025-12-192025-12-192025-08Ortega-Zapero, M, Gomez-Bris, R, Pascual-Laguna, I, Saez, A & Gonzalez-Granado, J M 2025, 'Neutrophils and NETs in Pathophysiology and Treatment of Inflammatory Bowel Disease', International Journal of Molecular Sciences, vol. 26, no. 15, 7098. https://doi.org/10.3390/ijms261570981661-6596PubMedCentral: PMC12346662https://hdl.handle.net/10641/6771Publisher Copyright: © 2025 by the authors.La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), resulta de respuestas inmunitarias desreguladas que impulsan la inflamación intestinal crónica. Los neutrófilos, como efectores clave del sistema inmunitario innato, contribuyen a la EII a través de múltiples mecanismos, incluida la liberación de especies reactivas de oxígeno (ERO), citocinas proinflamatorias y trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Las NET son estructuras en forma de red compuestas por ADN, histonas y proteínas asociadas, incluidas enzimas proteolíticas y péptidos antimicrobianos. La formación de NET está aumentada en la EII y desempeña un papel dependiente del contexto; en condiciones controladas, las NET favorecen la defensa antimicrobiana y la reparación tisular, mientras que la NETosis excesiva o desregulada contribuye a la lesión epitelial, la alteración de la barrera, el desequilibrio microbiano y el riesgo trombótico. Esta revisión examina el papel de los neutrófilos y las NET en la EII. Resumimos estudios recientes de célula única y de ómicas espaciales que revelan una amplia heterogeneidad de los neutrófilos en el intestino inflamado. A continuación, abordamos el doble papel de los neutrófilos en la promoción del daño tisular —mediante la liberación de citocinas, el reclutamiento de células inmunitarias, la producción de ERO y la formación de NET— y en el apoyo a la eliminación microbiana y la cicatrización de la mucosa. También analizamos los mecanismos moleculares que regulan la NETosis, así como las vías implicadas en la degradación y eliminación de las NET. Se presta especial atención a las formas en que las NET alteran la barrera epitelial, remodelan la matriz extracelular, contribuyen a la trombosis e influyen en la microbiota intestinal. Por último, analizamos las estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a restaurar la homeostasis de las NET —como los inhibidores de PAD4, los moduladores de la NADPH oxidasa y de la vía de las ERO, y la ADNasa I—, haciendo hincapié en la necesidad de preservar las defensas antimicrobianas del huésped. Comprender la heterogeneidad de los neutrófilos y las funciones relacionadas con las NET puede facilitar el desarrollo de nuevas terapias y biomarcadores para la EII, lo que requiere herramientas de detección mejoradas y datos clínicos y multiómicos integrados. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Inflammatory Bowel Disease (IBD), which includes ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), results from dysregulated immune responses that drive chronic intestinal inflammation. Neutrophils, as key effectors of the innate immune system, contribute to IBD through multiple mechanisms, including the release of reactive oxygen species (ROS), pro-inflammatory cytokines, and neutrophil extracellular traps (NETs). NETs are web-like structures composed of DNA, histones, and associated proteins including proteolytic enzymes and antimicrobial peptides. NET formation is increased in IBD and has a context-dependent role; under controlled conditions, NETs support antimicrobial defense and tissue repair, whereas excessive or dysregulated NETosis contributes to epithelial injury, barrier disruption, microbial imbalance, and thrombotic risk. This review examines the roles of neutrophils and NETs in IBD. We summarize recent single-cell and spatial-omics studies that reveal extensive neutrophil heterogeneity in the inflamed gut. We then address the dual role of neutrophils in promoting tissue damage—through cytokine release, immune cell recruitment, ROS production, and NET formation—and in supporting microbial clearance and mucosal healing. We also analyze the molecular mechanisms regulating NETosis, as well as the pathways involved in NET degradation and clearance. Focus is given to the ways in which NETs disrupt the epithelial barrier, remodel the extracellular matrix, contribute to thrombosis, and influence the gut microbiota. Finally, we discuss emerging therapeutic strategies aimed at restoring NET homeostasis—such as PAD4 inhibitors, NADPH oxidase and ROS pathway modulators, and DNase I—while emphasizing the need to preserve antimicrobial host defenses. Understanding neutrophil heterogeneity and NET-related functions may facilitate the development of new therapies and biomarkers for IBD, requiring improved detection tools and integrated multi-omics and clinical data.4415340enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Crohn’s diseaseNETsepithelial barrierextracellular matrix remodelinginflammatory bowel diseaseneutrophilreactive oxygen speciestherapythrombus formationtissue repairulcerative colitisCatalysisMolecular BiologyComputer Science ApplicationsSpectroscopyPhysical and Theoretical ChemistryOrganic ChemistryInorganic ChemistryJournal ArticleReviewYesyesreview articleopen access10.3390/ijms26157098https://www.scopus.com/pages/publications/105013347561https://www.scopus.com/pages/publications/105013347561#tab=citedBy