Cook-Calvete, AlbertoMoreta, SilviaDelgado-Marin, MariaFernandez-Rodriguez, BlancaZaragoza, CarlosSaura, Marta2025-12-182025-12-182026-01Cook-Calvete, A, Moreta, S, Delgado-Marin, M, Fernandez-Rodriguez, B, Zaragoza, C & Saura, M 2026, 'Integrated biomarker landscape for the early detection and management of calcific aortic valve disease', European Journal of Clinical Investigation, vol. 56, no. 1, e70147. https://doi.org/10.1111/eci.701470014-2972PubMedCentral: PMC12820923https://hdl.handle.net/10641/6717Publisher Copyright: © 2025 The Author(s). European Journal of Clinical Investigation published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Stichting European Society for Clinical Investigation Journal Foundation.Antecedentes: La enfermedad calcificada de la válvula aórtica (CAVD) es la patología valvular predominante en adultos mayores, avanzando desde la esclerosis aórtica hasta una estenosis potencialmente mortal. Sin terapias médicas efectivas, la intervención depende principalmente del reemplazo valvular oportuno, aunque el daño silencioso del miocardio y de la válvula puede progresar antes de que aparezcan los síntomas. La detección temprana y no invasiva de la actividad de la enfermedad es una necesidad no satisfecha crucial. Objetivos: Revisar los biomarcadores circulantes y mecanísticos que reflejan las vías patogénicas centrales de la CAVD y evaluar su potencial para la detección precoz y la estratificación de riesgo específica para cada paciente. Métodos: Revisión narrativa de la literatura centrada en biomarcadores proteicos tradicionales, ARN no codificantes emergentes y vesículas extracelulares (EVs) asociadas con la oxidación de lípidos e inflamación, el metabolismo óseo y mineral, la remodelación de la matriz extracelular (ECM), la disfunción endotelial y la regulación por ARN no codificante. Resultados: Los biomarcadores proteicos tradicionales —como la lipoproteína(a), la osteopontina, la fetuina‑A, la galectina‑3 y las metaloproteinasas de matriz— ofrecen información sobre la enfermedad y se correlacionan con la carga de la enfermedad, pero carecen de sensibilidad para detectar la CAVD en etapas tempranas. Los marcadores emergentes de ARN no codificante, incluidos los ARN largos no codificantes (lncRNAs) y los microARN (como miR‑30b y miR‑125b), muestran promesa como herramientas predictivas y diagnósticas al mediar vías moleculares clave involucradas en la calcificación y la inflamación. Las EVs, que transportan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos a través de todas las vías patogénicas, proporcionan firmas estables y exhaustivas que mejoran la estratificación de riesgo en comparación con los marcadores convencionales. Cabe destacar que ningún biomarcador único ha demostrado suficiente sensibilidad o especificidad a lo largo de todas las etapas de la enfermedad. La combinación de proteínas, ARN y carga de EVs en paneles integradores y multimodales —apoyados por proteómica y transcriptómica— ofrece el mayor potencial para la detección temprana y la gestión personalizada del paciente. Sin embargo, se requieren más validaciones en cohortes prospectivas y la estandarización de los ensayos antes de su implementación clínica. Conclusión: Los enfoques guiados por biomarcadores podrían revolucionar la gestión de la CAVD al permitir la detección precoz y la estratificación de pacientes antes de que ocurra un daño valvular irreversible. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Background: Calcific aortic valve disease (CAVD) is the predominant valvular pathology in older adults, advancing from aortic sclerosis to life-threatening stenosis. Without effective medical therapies, intervention mainly relies on timely valve replacement, although silent myocardial and valvular damage may progress before symptoms arise. Early, non-invasive detection of disease activity is a crucial unmet need. Aims: To review circulating and mechanistic biomarkers reflecting the core pathogenic pathways of CAVD and asses their potential for early detection and patient-specific risk stratification. Methods: Narrative review of literature focusing on traditional protein biomarkers, emerging non-coding RNAs, and extracellular vesicles (EVs) associated with lipid oxidation and inflammation, bone and mineral metabolism, extracellular matrix (ECM) remodelling, endothelial dysfunction and non-coding RNA regulation. Results: Traditional protein biomarkers—such as lipoprotein(a), osteopontin, fetuin-A, galectin-3 and matrix metalloproteinases—offer insights into the disease and correlate with disease burden but lack sensitivity for detecting early-stage CAVD. Emerging non-coding RNA markers, including long non-coding RNAs (lncRNAs) and microRNAs (like miR-30b and miR-125b), show promise as predictive and diagnostic tools by mediating key molecular pathways involved in calcification and inflammation. EVs, which carry proteins, lipids and nucleic acids across all pathogenic pathways, provide stable and comprehensive signatures that enhance risk stratification compared to conventional markers. Notably, no single biomarker has demonstrated sufficient sensitivity or specificity across all stages of the disease. Combining proteins, RNAs and EV cargo into integrative, multimodal panels—supported by proteomics and transcriptomics—provides the greatest potential for early detection and patient-specific management. However, further validation in prospective cohorts and standardization of assays are necessary before clinical implementation. Conclusion: Biomarker-guided approaches could revolutionize CAVD management by enabling early detection and patient stratification before irreversible valvular damage occurs.13366078enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/agingbiomarkerscalcific aortic valve diseasecardiovascular diseaseCalcific aortic valve diseaseAgingBiomarkersCardiovascular diseaseGeneral MedicineBiochemistryClinical BiochemistrySDG 3 - Good Health and Well-beingJournal ArticleReviewyesreview articleopen access10.1111/eci.70147https://www.scopus.com/pages/publications/105021551262https://www.scopus.com/pages/publications/105021551262#tab=citedBy