Álvarez-Cubela, SilviaAltilio, Isabella D.Doke, MayurKlein, DagmarTamayo, AlejandroAlcázar, ÓscarSantana, Carlos GarcíaQadir, Mirza Muhammad FahdAlver, Charles GarcíaCruz, FrancisBiggs, OliviaTovar Castro, Jorge DavidNavarro-Rubio, BelénRicordi, CamilloCaicedo, AlejandroBuchwald, PeterAgarwal, AshutoshOltra, ElisaPastori, Ricardo LuisDomínguez-Bendala, Juan2025-12-182025-12-182025-12Álvarez-Cubela, S, Altilio, I D, Doke, M, Klein, D, Tamayo, A, Alcázar, Ó, Santana, C G, Qadir, M M F, Alver, C G, Cruz, F, Biggs, O, Tovar Castro, J D, Navarro-Rubio, B, Ricordi, C, Caicedo, A, Buchwald, P, Agarwal, A, Oltra, E, Pastori, R L & Domínguez-Bendala, J 2025, 'Pancreatic β-cell regeneration in situ by the ALK3 agonist THR-123', Nature Communications, vol. 16, no. 1, 6121. https://doi.org/10.1038/s41467-025-61534-22041-1723PubMedCentral: PMC12226732https://hdl.handle.net/10641/6738Publisher Copyright: © The Author(s) 2025.La demostración de que la señalización de BMP activa poblaciones de tipo progenitor dentro de los conductos pancreáticos respalda el uso potencial de agonistas del receptor de BMP para inducir neogénesis de islotes in situ. En este contexto, evaluamos la capacidad de THR-123, un péptido cíclico con actividad similar a BMP-7, para regenerar la masa de células β en ratones diabéticos. Demostramos aquí que el tratamiento con THR-123 reduce la hiperglucemia mediante la formación rápida de nuevos islotes marcados con BrdU, muchos de ellos en yuxtaposición con conductos. Estos islotes, a diferencia de los de controles no diabéticos, presentan una extensa red intrainsular de tejido ductal. Las primeras etapas de la formación de células β inducida por THR-123 se reprodujeron en cortes pancreáticos vivos, un modelo organotípico que nos permitió visualizar en tiempo real la transición de células ductales a células que expresan insulina y responden a la glucosa. Los análisis de scRNAseq sugieren además que esta transición se produce mediante una etapa híbrida ducto-acinar similar a la descrita previamente en humanos. En conjunto, nuestros datos respaldan la conclusión de que estos islotes surgen predominantemente por neogénesis. Estos resultados abren el camino al diseño de estrategias farmacológicas para tratar la diabetes insulinodependiente. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]The demonstration that BMP signaling activates progenitor-like populations within pancreatic ducts supports the potential use of BMP receptor agonists to induce islet neogenesis in situ. In this context, we tested the ability of THR-123, a cyclic peptide with BMP-7-like activity, to regenerate β-cell mass in diabetic mice. We show here that treatment with THR-123 reduces hyperglycemia through the rapid formation of new BrdU-labeled islets, many in apposition to ducts. These islets, unlike those from non-diabetic controls, feature an extensive intrainsular network of ductal tissue. The earlier stages of THR-123-induced β-cell formation were reproduced in live pancreatic slices, an organotypic model that allowed us to visualize ductal cells transitioning to glucose-responsive insulin-expressing cells in real time. scRNAseq analyses further suggest that this transition occurs through a hybrid ducto-acinar stage similar to that previously reported in humans. Taken together, our data support the conclusion that these islets arise predominantly by neogenesis. These results pave the way for the design of pharmacological strategies to treat insulin-dependent diabetes.197283154enginfo:eu-repo/semantics/openAccessDuct cellsProliferationExpressionIsletDifferentiationInhibitionGrowthRatsMiceGeneral ChemistryGeneral Biochemistry, Genetics and Molecular BiologyGeneral Physics and AstronomySDG 3 - Good Health and Well-beingJournal ArticleYesyes/dk/atira/pure/researchoutput/researchoutputtypes/contributiontojournal/article10.1038/s41467-025-61534-2https://www.scopus.com/pages/publications/105010008066https://www.scopus.com/pages/publications/105010008066#tab=citedBy