Trigo-Alonso, PaulaLuengo, EnriqueFernández-Mendivíl, CristinaViqueira, LucíaGarcía-Magro, NuriaGarcía-Magro, Nuriadel Sastre, EricBernal, Juan AntonioNegredo, PilarLópez, Manuela G.2026-09-152026-09-152026-08-21Trigo-Alonso, P, Luengo, E, Fernández-Mendivíl, C, Viqueira, L, García-Magro, N, del Sastre, E, Bernal, J A, Negredo, P & López, M G 2026, 'Timing of microglial ablation determines protection from tau-mediated neurodegeneration and cognitive decline', Acta neuropathologica communications, vol. 14, no. 1, 174. https://doi.org/10.1186/s40478-026-02291-12051-5960PubMedCentral: PMC13495438https://hdl.handle.net/10641/8273Publisher Copyright: © The Author(s) 2026.Las tauopatías comprenden un diverso grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la agregación intracelular de la proteína tau asociada a microtúbulos, neuroinflamación y pérdida neuronal. Dado que la patología de tau muestra la correlación más fuerte con el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, comprender cómo la microglía contribuye a la neurodegeneración mediada por tau sigue siendo una cuestión crítica. Aquí, validamos un modelo murino de tauopatía que recapitula progresivamente las características patológicas clave de la tauopatía. La inyección bilateral en el hipocampo de AAV-hTauP301L (AAV-hTau) dio lugar a una acumulación generalizada de tau, gliosis temprana y sostenida, deposición del componente 1q del complemento (C1q), reducción progresiva del grosor de las capas hipocampales y déficits cognitivos. Notablemente, observamos una marcada activación de la microglia Cluster of Differentiation 68 (CD68+) y la aparición de astrocitos reactivos Complement 3 (C3+), que se desarrollaron en paralelo a lo largo del tiempo. Para diseccionar el papel de la microglía en la patología impulsada por tau, los agotamos en diferentes etapas utilizando el inhibidor del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R) PLX5622. La ablación de la microglia confirió una neuroprotección significativa, con el agotamiento temprano mitigando eficazmente el deterioro cognitivo y los cambios estructurales en las capas hipocampales, lo que apoya un papel importante de la activación de la microglía en la progresión de la tauopatía. La neuroprotección puede deberse a la disminución de los niveles de oligómeros de p-tau insolubles, el bloqueo parcial de la inducción de astrocitos C3+ y la atenuación de la reactividad de la microglía. En general, nuestros resultados apoyan el potencial de las intervenciones dirigidas a la microglía como una vía terapéutica prometedora para mitigar la progresión de la enfermedad en las tauopatías. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Tauopathies comprise a diverse group of neurodegenerative diseases characterized by intracellular aggregation of the microtubule-associated protein tau, neuroinflammation, and neuronal loss. Since tau pathology shows the strongest correlation with cognitive decline in Alzheimer’s disease, understanding how microglia contribute to tau-mediated neurodegeneration remains a critical question. Here, we validated a tauopathy mouse model that progressively recapitulates key pathological features of tauopathy. Bilateral hippocampal injection of AAV-hTauP301L (AAV-hTau) resulted in widespread tau accumulation, early and sustained gliosis, complement component 1q (C1q) deposition, progressive reduction of hippocampal layer thickness and cognitive deficits. Notably, we observed marked activation of Cluster of Differentiation 68 (CD68+) microglia and the emergence of Complement 3 (C3+) reactive astrocytes, which developed in parallel over time. To dissect the role of microglia in tau-driven pathology, we depleted them at different stages using the colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) inhibitor PLX5622. Microglial ablation conferred significant neuroprotection, with early depletion effectively mitigating cognitive decline and structural changes in hippocampal layers supporting an important role for microglial activation in tauopathy progression. Neuroprotection may result from decreased levels of insoluble p-tau oligomers, partial blockade of C3+ astrocyte induction and attenuation of microglial reactivity. Overall, our results support the potential of microglia-directed interventions as a promising therapeutic avenue for mitigating disease progression in tauopathies.2423571052enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Cognitive declineMicrogliaNeurodegenerationPLX5622TauopathyPathology and Forensic MedicineClinical NeurologyCellular and Molecular NeuroscienceYesyesjournal articleopen access10.1186/s40478-026-02291-1https://www.scopus.com/pages/publications/105047949603https://www.scopus.com/pages/publications/105047949603#tab=citedByhttps://www.webofscience.com/wos/woscc/full-record/WOS:001854831200001