Cook-Calvete, AlbertoDelgado-Marín, MaríaJorquera Ortega, SaraMoreta, SilviaCastro-Pinto, MercedesLópez-Menendez, JoséRodríguez-Fernandez, BlancaGarcía-García, JuliaZaragoza, CarlosSaura, Marta2026-07-312026-07-312026-06Cook-Calvete, A, Delgado-Marín, M, Jorquera Ortega, S, Moreta, S, Castro-Pinto, M, López-Menendez, J, Rodríguez-Fernandez, B, García-García, J, Zaragoza, C & Saura, M 2026, 'Endothelial Integrin-Linked Kinase (ILK) Deficiency Promotes Endothelial Activation and Cardiovascular Dysfunction via Receptor Interacting Protein Kinase-1 (RIPK1) Enriched-Extracellular Vesicle Signalling', Journal of Extracellular Vesicles, vol. 15, no. 6, e70335. https://doi.org/10.1002/jev2.703352001-3078PubMedCentral: PMC13291208https://hdl.handle.net/10641/8169Publisher Copyright: © 2026 The Author(s). Journal of Extracellular Vesicles published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Society for Extracellular Vesicles.La quinasa ligada a integrinas (ILK) mantiene la homeostasis endotelial al favorecer la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y frenar la inflamación vascular. Aunque la pérdida endotelial de ILK se asocia a enfermedad vascular y cardiaca, los mecanismos que impulsan su progresión siguen sin estar claros. Planteamos la hipótesis de que las vesículas extracelulares (VE) liberadas por células endoteliales deficientes en ILK propagan la activación endotelial y la disfunción cardiaca. En ratones con knockout condicional de ILK específico de endotelio, la pérdida de ILK indujo una activación endotelial rápida, marcada por un aumento de iNOS, VCAM-1 e ICAM-1, seguida de acumulación de macrófagos perivasculares e inflamación cardiaca crónica. In vitro, las células endoteliales deficientes en ILK mostraron disfunción de la barrera, activación de NF-κB y mayor producción de quimiocinas. Las VE derivadas de células deficientes en ILK estaban enriquecidas en carga proinflamatoria, incluida la quinasa 1 que interacciona con receptores (RIPK1), y transfirieron el fenotipo de activación a células endoteliales vírgenes. La inhibición de RIPK1 en las células receptoras o el silenciamiento de RIPK1 en las células donantes abolió la activación inducida por las VE, confirmando así un papel necesario de RIPK1. Los ratones deficientes en ILK endotelial también presentaron un aumento de las VE circulantes enriquecidas en marcadores de activación endotelial y en RIPK1. La transferencia de estas VE a ratones de tipo silvestre indujo activación endotelial coronaria, reclutamiento de macrófagos, remodelado microvascular, fibrosis cardiaca y disfunción ventricular, imitando el fenotipo de los ratones donantes. Se observaron efectos inflamatorios dependientes de RIPK1 de forma similar con VE de ratones ateroscleróticos ApoE−/− y de pacientes con enfermedad arterial coronaria. Estos hallazgos revelan un eje de señalización ILK-RIPK1 mediado por VE que propaga la inflamación vascular y promueve la disfunción cardiaca, estableciendo un mecanismo patogénico conservado operativo en modelos experimentales y en la aterosclerosis arterial coronaria humana. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Integrin-linked kinase (ILK) maintains endothelial homeostasis by supporting endothelial nitric oxide synthase activity and restraining vascular inflammation. Although endothelial ILK loss is linked to vascular and cardiac disease, the mechanisms driving progression remain unclear. We hypothesized that extracellular vesicles (EVs) released by ILK-deficient endothelial cells propagate endothelial activation and cardiac dysfunction. In endothelial-specific ILK conditional knockout mice, ILK loss induced rapid endothelial activation, marked by increased iNOS, VCAM-1 and ICAM-1, followed by perivascular macrophage accumulation and chronic cardiac inflammation. In vitro, ILK-deficient endothelial cells exhibited barrier dysfunction, NF-κB activation and increased chemokine production. EVs derived from ILK deficient cells were enriched in pro-inflammatory cargo, including receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), and transferred the activation phenotype to naïve endothelial cells. RIPK1 inhibition in recipient cells or RIPK1 silencing in donor cells abolished EV-induced activation, thereby confirming a necessary role for RIPK1. Endothelial ILK-deficient mice also exhibited increased circulating EVs enriched in endothelial activation markers and RIPK1. Transfer of these EVs to wild type mice induced coronary endothelial activation, macrophage recruitment, microvascular remodelling, cardiac fibrosis, and ventricular dysfunction mimicking the phenotype of the donor mice. RIPK1-dependent inflammatory effects were similarly observed with EVs from atherosclerotic ApoE−/− mice and patients with coronary artery disease. These findings reveal an ILK–RIPK1 EV signalling axis that propagates vascular inflammation and promotes cardiac dysfunction, establishing a conserved pathogenic mechanism operative in experimental models and in human coronary artery atherosclerosis.254314426enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/cardiac dysfunctionendothelial cell activationextracellular vesiclesinflammationintegrin-linked kinasemicrovascular remodellingreceptor interacting protein kinase 1HistologyCell BiologySDG 3 - Good Health and Well-beingYesjournal articleopen access10.1002/jev2.70335https://www.scopus.com/pages/publications/105042632566https://www.scopus.com/pages/publications/105042632566#tab=citedByhttps://www.webofscience.com/wos/woscc/full-record/WOS:001800242200001