Ponce-Renilla, MaríaPereda-Pérez, InmaculadaIzquierdo-Luengo, CristinaTolón, Rosa MaríaBerrendero, Fernando2026-09-302026-09-302026-03-01Ponce-Renilla, M, Pereda-Pérez, I, Izquierdo-Luengo, C, Tolón, R M & Berrendero, F 2026, 'Resilience and susceptibility to fear extinction are associated with alterations in neurogenesis and brain-wide activity', Neurobiology of Disease, vol. 220, 107300. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2026.1073000969-9961https://hdl.handle.net/10641/8392Publisher Copyright: © 2026 The Authors. Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY license. http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Los trastornos relacionados con el miedo, caracterizados por un miedo aprendido inapropiado y resistencia a la extinción, se encuentran entre las condiciones psiquiátricas más prevalentes. Se estudiaron posibles modificaciones en la neurogénesis y la actividad cerebral como posibles factores individuales asociados al desarrollo de estas patologías. Mediante un paradigma de condicionamiento y extinción del miedo pavloviano, ratones macho y hembra se clasificaron en fenotipos resilientes y susceptibles según su conducta individual de extinción del miedo. Se observó un aumento de la neurogénesis, revelado por una mayor expresión del marcador neuronal temprano doblecortina en la zona subgranular del giro dentado, en ratones susceptibles de ambos sexos. Este resultado sugiere la existencia de un mecanismo compensatorio, dado que el agente alquilante de ADN temozolomida indujo un deterioro de la extinción del miedo y una reducción de la neurogénesis en machos. El uso de inmunofluorescencia de c-Fos reveló varias regiones cerebrales activadas de forma diferente en los animales susceptibles, aunque estas diferencias fueron menos evidentes en las hembras. La categorización mediante agrupamiento k-means basada en el marcaje de c-Fos se asoció significativamente con el fenotipo de extinción en machos, pero no en hembras. Las correlaciones de Pearson por pares entre regiones cerebrales mostraron que la resiliencia y la susceptibilidad a la extinción del miedo se relacionan con reorganizaciones divergentes a nivel de circuito. Estos hallazgos revelan nuevos factores individuales implicados en la variabilidad de la respuesta de extinción del miedo, que podrían ser de interés para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Fear-related disorders, characterized by inappropriate learned fear and resistance to extinction, are among the most prevalent psychiatric conditions. Potential modifications in neurogenesis and brain activity were studied as possible individual factors associated with the development of these pathologies. By using Pavlovian fear conditioning and extinction paradigm, male and female mice were categorized in resilient and susceptible phenotypes based on their individual fear extinction behavior. Increased neurogenesis, as revealed by higher expression of the early neuronal marker doublecortin in the subgranular zone of the dentate gyrus, was observed in susceptible male and female mice. This result suggests the existence of a compensatory mechanism given that the DNA-alkylating agent temozolomide induced an impairment of fear extinction and a reduction of neurogenesis in male mice. The use of c-Fos immunofluorescence revealed several brain regions that were differently activated in susceptible animals, although these differences were less evident in female mice. Categorization by k-means clustering based on c-Fos labelling was significantly associated with phenotype of extinction in male, but not female, animals. Pairwise Pearson correlations between brain regions showed that resilience and susceptibility to fear extinction are related to divergent circuit-level reorganizations. These findings reveal new individual factors involved in the variability of fear extinction response which could be of interest for the development of future therapeutic strategies.144206419enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Brain-wide activityFearMiceNeurogenesisResilienceSusceptibilityNeurologyJournal ArticleYesjournal articleopen access10.1016/j.nbd.2026.107300https://www.scopus.com/pages/publications/105031000848https://www.scopus.com/pages/publications/105031000848#tab=citedByhttps://www.webofscience.com/api/gateway?GWVersion=2&SrcApp=pure24ufv&SrcAuth=WosAPI&KeyUT=WOS:001683683800001&DestLinkType=FullRecord&DestApp=WOS_CPL