Moe, AlisonRayasam, AdityaSauber, GarrettShah, Ravi K.Doherty, AshleyYuan, Cheng YinSzabo, AnikoMoore, Bob M.Colonna, MarcoCui, WeiguoRomero, JulianZamora, Anthony E.Hillard, Cecilia J.Drobyski, William R.2026-02-052026-02-052024-06-03Moe, A, Rayasam, A, Sauber, G, Shah, R K, Doherty, A, Yuan, C Y, Szabo, A, Moore, B M, Colonna, M, Cui, W, Romero, J, Zamora, A E, Hillard, C J & Drobyski, W R 2024, 'Type 2 cannabinoid receptor expression on microglial cells regulates neuroinflammation during graft-versus-host disease', Journal of Clinical Investigation, vol. 134, no. 11, e175205. https://doi.org/10.1172/JCI1752050021-9738PubMedCentral: PMC11142740unpaywall: 10.1172/jci175205https://hdl.handle.net/10641/7840Publisher Copyright: © 2024, Moe et al.La neuroinflamación es una complicación reconocida de los abordajes inmunoterapéuticos, como el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, la terapia con receptor de antígeno quimérico y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) que se produce tras el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Aunque los linfocitos T y las citocinas inflamatorias desempeñan un papel en este proceso, la interacción precisa entre las ramas adaptativa e innata del sistema inmunitario que propaga la inflamación en el sistema nervioso central sigue sin comprenderse completamente. Utilizando un modelo murino de GVHD, demostramos que la señalización del receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2R) desempeña un papel crítico en la fisiopatología de la neuroinflamación. En estos estudios, identificamos que la expresión de CB2R en las células microgliales induce un fenotipo inflamatorio activado que potencia la acumulación de linfocitos T proinflamatorios de origen del donante, regula redes de regulación génica de quimiocinas y promueve la muerte de células neuronales. El bloqueo farmacológico de este receptor con un agonista inverso/antagonista de CB2R con penetración cerebral reduce selectivamente la neuroinflamación sin afectar negativamente a la gravedad sistémica de la GVHD. Así pues, estos hallazgos delinean una vía neuroinflamatoria terapéuticamente abordable y tienen implicaciones para la atenuación de la neurotoxicidad tras la GVHD y, potencialmente, otros abordajes inmunoterapéuticos basados en linfocitos T. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Neuroinflammation is a recognized complication of immunotherapeutic approaches such as immune checkpoint inhibitor treatment, chimeric antigen receptor therapy, and graft versus host disease (GVHD) occurring after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. While T cells and inflammatory cytokines play a role in this process, the precise interplay between the adaptive and innate arms of the immune system that propagates inflammation in the central nervous system remains incompletely understood. Using a murine model of GVHD, we demonstrate that type 2 cannabinoid receptor (CB2R) signaling plays a critical role in the pathophysiology of neuroinflammation. In these studies, we identify that CB2R expression on microglial cells induces an activated inflammatory phenotype that potentiates the accumulation of donor-derived proinflammatory T cells, regulates chemokine gene regulatory networks, and promotes neuronal cell death. Pharmacological targeting of this receptor with a brain penetrant CB2R inverse agonist/antagonist selectively reduces neuroinflammation without deleteriously affecting systemic GVHD severity. Thus, these findings delineate a therapeutically targetable neuroinflammatory pathway and have implications for the attenuation of neurotoxicity after GVHD and potentially other T cell–based immunotherapeutic approaches.13127191enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/General MedicineJournal ArticleYesyesjournal articleopen access10.1172/JCI175205https://www.scopus.com/pages/publications/85195012384https://www.scopus.com/pages/publications/85195012384#tab=citedBy