Delgado-Marín, MariaSánchez-Esteban, SandraCook-Calvete, AlbertoCastro-Pinto, MercedesLópez-Menendez, JoseHernandez, IgnacioZamorano, J. L.Zaragoza, CarlosSaura, Marta2026-09-282026-09-282026-06Delgado-Marín, M, Sánchez-Esteban, S, Cook-Calvete, A, Castro-Pinto, M, López-Menendez, J, Hernandez, I, Zamorano, J L, Zaragoza, C & Saura, M 2026, 'ILK-Dependent Modulation of DPP4 Prevents Progression of Calcific Aortic Valve Disease', Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 46, no. 6, e323824, pp. e323824. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.125.3238241079-5642PubMedCentral: PMC13189393https://hdl.handle.net/10641/8315Publisher Copyright: © 2026 The Authors.ANTECEDENTES: – La enfermedad calcificante de la válvula aórtica (CAVD) se caracteriza por disfunción endotelial, fibrosis y calcificación osteogénica; sin embargo, los mecanismos moleculares que impulsan la progresión de la enfermedad siguen sin comprenderse completamente, y actualmente no se dispone de terapias farmacológicas. La reducción de la expresión endotelial de ILK (cinasa ligada a integrinas) se ha implicado en la CAVD, pero sus efectores posteriores permanecen indefinidos. MÉTODOS: – Para explorar el papel directo de ILK en el desarrollo de la CAVD, utilizamos un modelo de ratón en el que ILK se elimina condicionalmente de las células endoteliales (knockout condicional de ILK específico de célula endotelial). Se examinó la expresión y actividad de DPP4 (dipeptidil peptidasa 4) en tejido de válvula aórtica humana y plasma de pacientes con y sin CAVD como posible diana terapéutica. Se realizaron estudios mecanísticos en células endoteliales valvulares humanas sometidas a silenciamiento de ILK, con o sin inhibición farmacológica o genética de DPP4. In vivo, se trató a ratones knockout condicional de ILK específico de célula endotelial con el inhibidor de DPP4 sitagliptina, y se evaluaron la función valvular, cardíaca y el remodelado. RESULTADOS: – La expresión de DPP4 estaba aumentada en circulación y en las válvulas aórticas de pacientes con CAVD, y se correlacionaba inversamente con los niveles de ILK, con localización predominante en las células endoteliales valvulares. El silenciamiento de ILK en células endoteliales valvulares humanas aumentó la expresión y actividad enzimática de DPP4, promovió la transición endotelio-mesénquima e indujo reprogramación osteogénica; estos efectos se atenuaron mediante la inhibición de DPP4. La eliminación endotelial de ILK en ratones recapituló las características de la CAVD, incluyendo inflamación, engrosamiento valvular, calcificación y remodelado cardíaco, todo ello asociado con un aumento de DPP4. El tratamiento con sitagliptina mitigó la gravedad de la enfermedad. Mecanísticamente, la sitagliptina inhibió la regulación al alza de DPP4 impulsada por NF-κB (factor nuclear kappa B) causada por la pérdida de ILK. CONCLUSIONES: – Estos hallazgos identifican a DPP4 como un efector clave posterior que vincula la deficiencia endotelial de ILK con la inflamación, la transición endotelio-mesénquima y el remodelado calcificante en la CAVD, y respaldan la inhibición de DPP4 como posible estrategia modificadora de la enfermedad para frenar su progresión. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]BACKGROUND: – Calcific aortic valve disease (CAVD) is characterized by endothelial dysfunction, fibrosis, and osteogenic calcification, yet the molecular mechanisms driving disease progression remain incompletely understood, and no pharmacological therapies are currently available. Reduced endothelial ILK (integrin-linked kinase) expression has been implicated in CAVD, but its downstream effectors remain undefined. METHODS: – To explore the direct role of ILK in CAVD development, we used a mouse model in which ILK is conditionally deleted from endothelial cells (endothelial cell–specific ILK conditional knockout). DPP4 (dipeptidyl peptidase 4) expression and activity were examined in human aortic valve tissue and plasma from patients with and without CAVD as a potential therapeutic target. Mechanistic studies were performed in human valvular endothelial cells subjected to ILK silencing, with or without pharmacological or genetic DPP4 inhibition. In vivo, endothelial cell–specific ILK conditional knockout mice were treated with the DPP4 inhibitor sitagliptin, and valvular, cardiac function, and remodeling were assessed. RESULTS: – DPP4 expression was increased in circulation and in the aortic valves of patients with CAVD and was inversely correlated with ILK levels, with predominant localization to valvular endothelial cells. ILK silencing in human valvular endothelial cells increased DPP4 expression and enzymatic activity, promoted endothelial-to-mesenchymal transition, and induced osteogenic reprogramming; these effects were attenuated by DPP4 inhibition. Endothelial ILK deletion in mice recapitulated CAVD features, including inflammation, valve thickening, calcification, and cardiac remodeling, all of which were associated with increased DPP4. Sitagliptin treatment mitigated disease severity. Mechanistically, sitagliptin inhibited NF-κB (nuclear factor kappa B)–driven DPP4 upregulation caused by ILK loss. CONCLUSIONS: – These findings identify DPP4 as a key downstream effector linking endothelial ILK deficiency to inflammation, endothelial-to-mesenchymal transition, and calcific remodeling in CAVD and support DPP4 inhibition as a potential disease-modifying strategy to slow disease progression.2111135600enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/aortic valvecardiovascular diseaseshypercholesterolemiainflammationscaffold protein ILKEndothelial-mesenchymal transitionInflammationCardiovascular diseasesAortic valveCardiology and Cardiovascular MedicineSDG 3 - Good Health and Well-beingJournal ArticleYesjournal articleopen access10.1161/ATVBAHA.125.323824https://www.scopus.com/pages/publications/105035287443https://www.scopus.com/pages/publications/105035287443#tab=citedBy