the ISARIC Characterization Group2026-10-012026-10-012026-02-06the ISARIC Characterization Group 2026, 'Immune dysregulation through longitudinal lymphocyte trajectories and their clinical determinants in hospitalized COVID-19 patients', Intensive Care Medicine Experimental , vol. 14, no. 1, 14. https://doi.org/10.1186/s40635-026-00864-x2197-425XPubMedCentral: PMC12881241unpaywall: 10.1186/s40635-026-00864-xhttps://hdl.handle.net/10641/8430Publisher Copyright: © The Author(s) 2026.Objetivo: La desregulación inmunitaria desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis y la COVID-19, y la linfopenia se ha consolidado como un marcador constante de gravedad y mal pronóstico. Sin embargo, la mayoría de los estudios existentes han evaluado los recuentos de linfocitos en momentos aislados, lo que limita el conocimiento de su comportamiento temporal y su valor pronóstico. La dinámica de la recuperación linfocitaria o la persistencia de la linfopenia sigue siendo poco explorada en grandes poblaciones, así como el impacto de terapias adyuvantes como los corticosteroides. Planteamos la hipótesis de que la persistencia o recuperación de la linfopenia podría ser clave para comprender la progresión de la enfermedad y predecir los resultados. Utilizando la cohorte multinacional ISARIC, investigamos las trayectorias longitudinales de los linfocitos en pacientes hospitalizados y los determinantes clínicos asociados a su evolución a lo largo del tiempo. Métodos: Realizamos un estudio de cohorte observacional prospectivo multinacional utilizando datos del Protocolo de Caracterización Clínica ISARIC-OMS. Se incluyeron pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 y al menos cuatro mediciones de linfocitos durante los primeros 28 días de hospitalización. Analizamos las trayectorias de linfocitos, análisis de supervivencia mediante regresión de Cox y modelos de regresión lineal multivariable. También aplicamos modelos multiestado y modelado conjunto para evaluar la asociación entre las trayectorias de linfocitos y la mortalidad a 28 días, incorporando el uso de corticosteroides como covariable variable en el tiempo. Resultados: De 945.317 pacientes evaluados, se incluyeron 231.933 adultos hospitalizados con COVID-19 confirmada y datos de linfocitos suficientes, de los cuales el 56,6% se clasificaron como linfopénicos. La linfopenia se asoció de forma independiente con mayores tasas de ingreso en UCI, soporte de órganos y mortalidad hospitalaria (OR = 1,52; IC del 95% 1,48–1,55), y los recuentos absolutos de linfocitos más bajos se vincularon fuertemente con una peor supervivencia en modelos de Cox ajustados (HR = 1,33 por cada disminución de 1 × 10⁹ células/L, IC del 95% 1,28–1,38). El modelado multiestado reveló que los pacientes linfopénicos tenían una tasa de transición diaria a la muerte significativamente mayor y una duración más corta en ese estado inmunitario, mientras que la exposición a corticosteroides se asoció con una mayor probabilidad de entrar y permanecer en linfopenia. El modelado conjunto identificó la edad, el sexo y el uso de corticosteroides como predictores significativos de trayectorias linfocitarias más bajas a lo largo del tiempo, con dinámicas distintas entre supervivientes y no supervivientes. Conclusión: La linfopenia fue común y se asoció fuertemente con peores resultados en pacientes hospitalizados con COVID-19, con una recuperación alterada especialmente evidente en quienes recibieron corticosteroides. Estos hallazgos resaltan el valor de la monitorización linfocitaria para orientar estrategias inmunomoduladoras personalizadas en la sepsis y las infecciones virales graves. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Objective: Immune dysregulation plays a pivotal role in the pathophysiology of sepsis and COVID-19, with lymphopenia emerging as a consistent marker of severity and poor prognosis. However, most existing studies have assessed lymphocyte counts at isolated time points, limiting insights into their temporal behavior and prognostic value. The dynamics of lymphocyte recovery or persistence of lymphopenia remain largely unexplored in large populations, as well as the impact of adjunctive therapies such as corticosteroids. We hypothesized that the persistence or recovery of lymphopenia may be key to understanding disease progression and predicting outcomes. Using the multinational ISARIC cohort, we investigated longitudinal lymphocyte trajectories in hospitalized patients and the clinical determinants associated with their evolution over time. Methods: We conducted a multinational prospective observational cohort study using data from the ISARIC-WHO Clinical Characterization Protocol. Patients with confirmed SARS-CoV-2 infection and at least four lymphocyte measurements during the first 28 days of hospitalization were included. We analyzed lymphocyte trajectories, Cox regression survival analyses and multivariable linear regression modelling. We also applied multistate models and joint modeling to assess the association between lymphocyte trajectories and 28-day mortality, incorporating corticosteroid use as a time-varying covariate. Results: Of 945,317 screened patients, 231,933 hospitalized adults with confirmed COVID-19 and sufficient lymphocyte data were included, with 56.6% classified as lymphopenic. Lymphopenia was independently associated with higher rates of ICU admission, organ support, and in-hospital mortality (OR = 1.52, 95% CI 1.48–1.55), and lower absolute lymphocyte counts were strongly linked to worse survival in adjusted Cox models (HR = 1.33 per 1 × 10⁹ cells/L decrease, 95% CI 1.28–1.38). Multistate modeling revealed that lymphopenic patients had a significantly higher daily transition rate to death and a shorter duration in that immune state, while corticosteroid exposure was associated with an increased likelihood of entering and remaining in lymphopenia. Joint modeling identified age, sex, and corticosteroid use as significant predictors of lower lymphocyte trajectories over time, with distinct dynamics between survivors and non-survivors. Conclusion: Lymphopenia was common and strongly associated with worse outcomes in hospitalized COVID-19 patients, with impaired recovery particularly evident in those receiving corticosteroids. These findings highlight the value of lymphocyte monitoring to inform tailored immunomodulatory strategies in sepsis and severe viral infections.141510484enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/COVID-19CorticosteroidsImmunityIn-hospital mortalityLymphopeniaMultistate analysisSepsisEmergency MedicineCritical Care and Intensive Care MedicinePhysiology (medical)Yesjournal articleopen access10.1186/s40635-026-00864-xhttps://www.scopus.com/pages/publications/105032104823https://www.scopus.com/pages/publications/105032104823#tab=citedBy