Sánchez-Arevalo Lobo, Víctor JavierMuñoz Velasco, RaúlDoctorado en Biotecnología, Medicina y Ciencias Biosanitarias.2024-10-082024-10-082024https://hdl.handle.net/10641/5364Nota: fecha de lectura 25/09/2024El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) es una enfermedad con un porcentaje de supervivencia inferior al 13%, constituyéndose cómo la séptima causa de muerte relacionada con cáncer. Su baja tasa de supervivencia se atribuye, en gran medida, a la detección tardía, cuando el tumor ya ha desarrollado resistencia a la quimioterapia y presenta una baja respuesta inmune. Este fenómeno se ha relacionado con la aparición de un denso estroma fibroso y por la presencia de poblaciones inmunes inmunosupresoras, como linfocitos T reguladores y macrófagos M2. Por lo tanto, la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que permitan el tratamiento de la enfermedad es una necesidad urgente en la actualidad. En este estudio, se describe el papel del remodelador de la cromatina BPTF (Bromodomain PHD Finger Transcription Factor) como diana terapéutica en el ADP. El silenciamiento de BPTF redujo drásticamente la proliferación celular y la migración in vitro e in vivo en líneas celulares de ADP humanas y murinas. Además, el silenciamiento de BPTF redujo la IC50 a gemcitabina mejorando su efecto terapéutico in vivo . Mecánicamente, BPTF es necesario para el reclutamiento de c-MYC en el promotor del transportador ABC y su inhibición facilita la acumulación de gemcitabina en las células tumorales, aumentando el daño en el ADN y mejorando el efecto terapéutico de la gemcitabina en combinación con inhibidores de las rutas de reparación.Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a disease with a survival rate of less than 13%, making it the seventh leading cause of cancer-related death. Its low survival rate is largely attributed to late detection when the tumor has already developed resistance to chemotherapy and has a low immune response. This phenomenon has been related to the appearance of a dense fibrous stroma and the presence of immunosuppressive immune populations, such as regulatory T lymphocytes and M2 macrophages. Therefore, the search for new therapeutic targets that allow the treatment of the disease is an urgent need at present. In this study, we describe the role of the chromatin remodeler BPTF (Bromodomain PHD Finger Transcription Factor) as a therapeutic target in ADP. Silencing of BPTF dramatically reduced cell proliferation and migration in vitro and in vivo in human and murine ADP cell lines. Furthermore, BPTF silencing reduced the IC50 to gemcitabine enhancing its therapeutic effect in vivo. Mechanistically, BPTF is required for the recruitment of c-MYC to the ABC transporter promoter and its inhibition facilitates the accumulation of gemcitabine in tumor cells, increasing DNA damage and enhancing the therapeutic effect of gemcitabine in combination with repair pathway inhibitors. In addition, it was demonstrated how BPTF regulates the expression of certain inflammatory cytokines and chemokines, necessary for the polarization of immune populations including macrophages, where BPTF inhibition reduced their polarization to the M2 protumoral phenotype.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/PáncreasQuimiorresistenciaInmunosupresiónMicroambiente tumoralChemoresistanceImmunosuppressionTumor microenvironmentdoctoral thesisopen access