Rodríguez-Moreno, Juan F.de Velasco, GuillermoÁlvarez-Fernández, CarlosCollado, RicardoFernández, RicardoVázquez, SergioVirizuela, Juan A.Gajate, PabloFont, AlbertLainez, NuriaSevillano-Fernández, ElenaGraña-Castro, OsvaldoBeltrán, LuisMadurga, RodrigoMadurga, RodrigoRodríguez-Antona, CristinaBerraondo, PedroRuiz-Llorente, SergioGarcía-Donas, Jesús2025-12-222025-12-222025-05-01Rodríguez-Moreno, J F, de Velasco, G, Álvarez-Fernández, C, Collado, R, Fernández, R, Vázquez, S, Virizuela, J A, Gajate, P, Font, A, Lainez, N, Sevillano-Fernández, E, Graña-Castro, O, Beltrán, L, Madurga, R, Rodríguez-Antona, C, Berraondo, P, Ruiz-Llorente, S & García-Donas, J 2025, 'Treatment Efficacy and Molecular Dynamics of Neoadjuvant Durvalumab and Olaparib in Resectable Urothelial Bladder Cancer : The NEODURVARIB Trial', Clinical Cancer Research, vol. 31, no. 9, pp. 1644-1656. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-28901078-0432PubMedCentral: PMC12010967https://hdl.handle.net/10641/6868Publisher Copyright: ©2025 The Authors.Objetivo: El tratamiento neoadyuvante del cáncer de vejiga está en evolución, y la inmunoterapia demuestra una actividad prometedora. Se ha propuesto la inhibición de PARP combinada con la activación inmunitaria como estrategia sinérgica. Realizamos una caracterización molecular exhaustiva de tumores tratados con esta combinación en el contexto neoadyuvante para aportar resultados cruciales de cara a un desarrollo racional. Pacientes y Métodos: Se diseñó un ensayo clínico en fase II para evaluar la combinación del inhibidor anti-PDL1 durvalumab y el inhibidor de PARP olaparib, centrado en la dinámica de biomarcadores tanto antes como después del tratamiento. Se incluyó a un total de 29 pacientes. Se realizó una caracterización genómica y transcriptómica, así como análisis de las poblaciones de células inmunitarias, al inicio y en el momento de la cistectomía. Resultados: De los 29 pacientes tratados, se observó una respuesta patológica completa en 13 casos (44,8%). No se asociaron problemas de seguridad importantes con el tratamiento, y 26 pacientes (90%) fueron sometidos a cistectomía. Los patrones mutacionales, la carga mutacional tumoral y el déficit de recombinación homóloga se mantuvieron estables a lo largo del tratamiento y no resultaron predictivos de los resultados. Sin embargo, tras la terapia se observó un desplazamiento hacia fenotipos estromales y un aumento de la expresión de firmas de transición epitelio-mesénquima, particularmente en los tumores resistentes. Además, se observó un aumento de las células T circulantes CD4+ CD27- CD28- entre los respondedores. Conclusiones: La combinación de durvalumab y olaparib en contexto neoadyuvante muestra actividad terapéutica en el cáncer de vejiga. Los mecanismos de resistencia parecen estar impulsados por adaptaciones transcripcionales más que por la aparición de nuevas mutaciones. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Purpose: Neoadjuvant treatment of bladder cancer is evolving, with immunotherapy demonstrating promising activity. PARP inhibition combined with immune activation has been proposed as a synergistic strategy. We conducted a comprehensive molecular characterization of tumors treated with this combination in the neoadjuvant setting to provide crucial results for rational development. Patients and Methods: A phase II clinical trial was designed to evaluate the combination of anti-PDL1 inhibitor durvalumab and PARP inhibitor olaparib, focusing on biomarker dynamics in both pre- and post-treatment settings. A total of 29 patients were enrolled. Genomic and transcriptomic profiling, as well as analyses of immune cell populations, was conducted at baseline and at the time of cystectomy. Results: Of the 29 patients treated, a pathologic complete response was observed in 13 cases (44.8%). No major safety concerns were associated with the treatment, and 26 patients (90%) underwent cystectomy. Mutational patterns, tumor mutation burden, and homologous recombination deficiency remained stable throughout treatment and were not predictive of outcomes. However, a shift toward stromal phenotypes and increased expression of epithelial–mesenchymal transition signatures were observed following therapy, particularly in resistant tumors. Moreover, an increase in circulating CD4+ CD27- CD28- T cells was noted among responders. Conclusions: The combination of neoadjuvant durvalumab and olaparib shows therapeutic activity in bladder cancer. Resistance mechanisms seem to be driven by transcriptional adaptations rather than the emergence of new mutations.135935684enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/General MedicineSDG 3 - Good Health and Well-beingClinical Trial, Phase IIJournal ArticleMulticenter StudyYesyesjournal articleopen access10.1158/1078-0432.CCR-24-2890https://www.scopus.com/pages/publications/105004570782https://www.scopus.com/pages/publications/105004570782#tab=citedBy