Calvo-López, TaniaGrueso, EstherSánchez-Martínez, CristinaAlmendral, José M.2026-01-192026-01-192023-01-23Calvo-López, T, Grueso, E, Sánchez-Martínez, C & Almendral, J M 2023, 'Intracellular virion traffic to the endosome driven by cell type specific sialic acid receptors determines parvovirus tropism', Frontiers in Microbiology, vol. 13, 1063706. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.10637061664-302XPubMedCentral: PMC9899843https://hdl.handle.net/10641/7421Publisher Copyright: Copyright © 2023 Calvo-López, Grueso, Sánchez-Martínez and Almendral.Los parvovirus son agentes prometedores para la terapia anticancerosa y la terapia génica, pero un conocimiento profundo del proceso de entrada resulta crucial para aprovechar su potencial terapéutico. Abordamos esta cuestión al intentar redirigir el parvovirus oncolítico virus diminuto del ratón (MVMp) hacia la vasculatura tumoral. Los residuos de tres dominios funcionales de la cápside icosaédrica se sustituyeron mediante diseño racional por péptidos que compiten con el factor de crecimiento endotelial vascular. La mayoría de las sustituciones deterioraron la maduración viral, aunque algunas dieron lugar a viriones quiméricos infecciosos, y las sustituciones en una hendidura del eje binario que aloja receptores de ácido siálico (SIA) alteraron el tropismo viral. Un virión quimérico modificado en la hendidura se unió eficazmente, al igual que el MVMp, a restos de SIA ligados en α2, pero la infección se vio afectada por la unión a algunos pseudorreceptores de SIA inhibitorios α2-3,-6,-8, lo que dificulta el tráfico intracelular del virus hacia el endosoma de manera dependiente del tipo celular. El tráfico infeccioso pudo diferenciarse mecánicamente del no productivo mediante una transición estructural drástica de la cápside a nivel endosomal, que comprende la escisión de algunas secuencias de VP2-Nt y la exposición asociada de VP1-Nt. En consonancia con ello, la eliminación mediante neuraminidasa de los restos de SIA inhibitorios potenció cuantitativamente la infección, en correlación con el restablecimiento del tráfico viral hacia el endosoma y el grado de escisión de VP2-Nt/exposición de VP1-Nt. Este estudio ilustra (i) las restricciones estructurales para redirigir parvovirus con surcos estrechos adaptados evolutivamente que alojan pequeños receptores de SIA, (ii) la posibilidad de potenciar la oncólisis por parvovirus relajando la red de glicanos de la superficie de la célula cancerosa, y (iii) el papel principal que desempeña la unión a SIA específicas de cada tipo celular en el tráfico intracelular del virus hacia el endosoma, lo que podría determinar el tropismo y el rango de hospedadores del parvovirus. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Parvoviruses are promising anticancer and gene therapy agents, but a deep knowledge of the entry process is crucial to exploit their therapeutic potential. We addressed this issue while attempting to retarget the oncolytic parvovirus minute virus of mice (MVMp) to the tumor vasculature. Residues at three functional domains of the icosahedral capsid were substituted by rational design with peptides competing with the vascular endothelial growth factor. Most substitutions impaired virus maturation, though some yielded infectious chimeric virions, and substitutions in a dimple at the twofold axis that allocates sialic acid (SIA) receptors altered viral tropism. One dimple-modified chimeric virion was efficiently attached as MVMp to α2-linked SIA moieties, but the infection was impaired by the binding to some inhibitory α2-3,-6,-8 SIA pseudoreceptors, which hampers intracellular virus traffic to the endosome in a cell type-dependent manner. Infectious from nonproductive traffic could be mechanistically discriminated by an endosomal drastic capsid structural transition comprising the cleavage of some VP2-Nt sequences and its associated VP1-Nt exposure. Correspondingly, neuraminidase removal of inhibitory SIA moieties enhanced the infection quantitatively, correlating to the restored virus traffic to the endosome and the extent of VP2-Nt cleavage/VP1-Nt exposure. This study illustrates (i) structural constraints to retarget parvoviruses with evolutionary adopted narrow grooves allocating small SIA receptors, (ii) the possibility to enhance parvovirus oncolysis by relaxing the glycan network on the cancer cell surface, and (iii) the major role played by the attachment to cell type-specific SIAs in the intracellular virus traffic to the endosome, which may determine parvovirus tropism and host range.12777920enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/VEGFcapsid structural transitionendosomeicosahedral capsid engineeringparvovirussialic acidtropismvirus entry and trafficMicrobiologyMicrobiology (medical)SDG 3 - Good Health and Well-beingJournal ArticleYesyesjournal articleopen access10.3389/fmicb.2022.1063706https://www.scopus.com/pages/publications/85147410529https://www.scopus.com/pages/publications/85147410529#tab=citedBy