Sánchez-Arevalo Lobo, Víctor JavierGarcía García, AnaDoctorado en Biotecnología, Medicina y Ciencias Biosanitarias.2025-03-172025-03-172025https://hdl.handle.net/10641/5934Nota: fecha de lectura 13/03/2025El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es una enfermedad devastadora, marcada por una tasa de supervivencia de sólo el 12%. En consecuencia, la exploración de estrategias terapéuticas novedosas se convierte en un imperativo clínico crítico. Entre las alteraciones genéticas que contribuyen al ADP, la sobre expresión de c-MYC se debe a mutaciones secuencia arriba, amplificaciones y alteraciones en el número de copias. c-MYC es un regulador clave en la reprogramación metabólica tumoral y desempeña un papel fundamental en la proliferación, migración y metástasis. Este estudio profundiza en la investigación del papel de las elongasas de ácidos grasos de cadena muy larga en la transformación celular inducida por c-MYC, y su potencial como dianas terapéuticas en ADP. Demostramos que c-MYC regula la elongación lipídica para promover la transformación celular, ofreciendo una nueva vía de intervención terapéutica. Inicialmente, mostramos la regulación directa de la expresión de las ELOVLs por c-MYC en varios modelos de ratón y líneas celulares de ADP, elucidando su sobre expresión durante la transformación y progresión tumoral. La inhibición genética o química de ELOVL6 o ELOVL1 resulta en una disminución de la proliferación y migración, acompañada de alteraciones en la elongación de ácidos grasos. Estos cambios en la composición de ácidos grasos conducen a modificaciones en la rigidez, permeabilidad y grosor de la membrana, que afectan colectivamente a la micropinocitosis y macropinocitosis. Es importante destacar que observamos un aumento de la captación de Abraxane y un efecto sinérgico cuando se combina con la interferencia de ELOVL6 o ELOVL1 in vitro. La validación in vivo demuestra que la inhibición de ELOVL6 reduce significativamente el crecimiento tumoral y mejora la respuesta a Abraxane, aumentando así la supervivencia global. En conjunto, estos resultados posicionan al metabolismo lipídico, y específicamente a ELOVL6 y ELOVL1, como prometedoras dianas terapéuticas en el tratamiento del ADP.spaAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/doctoral thesisopen access