González-Cofrade, LauraGreen, Jack P.de las Heras, BeatrizTerencio, María CarmenHortelano, SonsolesBrough, DavidEstévez-Braun, AnaFerrándiz, María LuisaCuadrado, Irene2025-12-192025-12-192025-10González-Cofrade, L, Green, J P, de las Heras, B, Terencio, M C, Hortelano, S, Brough, D, Estévez-Braun, A, Ferrándiz, M L & Cuadrado, I 2025, 'Dehydroisohispanolone alleviates NLRP3-driven inflammation in gout arthritis', Biochemical Pharmacology, vol. 240, 117114. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2025.1171140006-2952unpaywall: 10.1016/j.bcp.2025.117114https://hdl.handle.net/10641/6843Publisher Copyright: © 2025 The Author(s)Los productos naturales constituyen un recurso importante para el descubrimiento de fármacos, y los derivados del hispanolol son reconocidos como diterpenos bioactivos por su amplio potencial terapéutico. La dehidroisohispanolona (DIH) es un diterpeno labdánico antiinflamatorio que actúa como agente multidiana a través de diversas vías inflamatorias. La activación aberrante del inflamasoma NLRP3 (receptor de tipo Nod que contiene un dominio pirina 3) está implicada en varias enfermedades inflamatorias, incluida la gota. Este estudio explora los mecanismos subyacentes a los efectos de la DIH sobre el inflamasoma NLRP3 y la piroptosis in vitro, y evalúa sus efectos terapéuticos sobre la artritis gotosa en ratones. La DIH suprime la secreción de interleucina (IL)-1β y la piroptosis en macrófagos derivados de médula ósea (BMDM) preactivados con lipopolisacárido (LPS) frente a diversos estímulos. La DIH ejerce su acción alterando la oligomerización de la proteína adaptadora ASC (proteína tipo mota asociada a apoptosis), inhibiendo así el ensamblaje del complejo del inflamasoma. Cabe destacar que la DIH inhibe específicamente la activación del inflamasoma NLRP3 en BMDM murinos sin afectar a los inflamasomas AIM2 (ausente en melanoma 2) o NLRC4 (familia de receptores tipo NOD con dominio CARD 4). En modelos animales, la DIH mitigó significativamente la inflamación articular inducida por urato monosódico (MSU), reduciendo los niveles de citocinas y la secreción de mieloperoxidasa (MPO). En conjunto, este estudio identificó a la DIH como un inhibidor específico del inflamasoma NLRP3, aportando nuevos conocimientos sobre su potencial como agente terapéutico para enfermedades inflamatorias mediadas por NLRP3. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Natural products constitute an important resource for drug discovery with hispanolone derivatives recognized as bioactive diterpenes due to their broad therapeutic potential. Dehydroisohispanolone (DIH) is an anti-inflammatory labdane diterpene, that acts as a multi-target agent through various inflammation pathways. Aberrant activation of the Nod-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome is involved in several inflammatory diseases, including gout. This study explores the mechanisms underlying the effects of DIH on the NLRP3 inflammasome and pyroptosis in vitro and evaluates its therapeutic effects on gouty arthritis in mice. DIH suppresses interleukin (IL)-1β secretion and pyroptosis in lipopolysaccharide (LPS)-primed bone-marrow-derived macrophages (BMDMs) elicited by broad stimuli. DIH exerts its action by disrupting adaptor apoptosis-associated speck-like protein (ASC) oligomerization, thereby inhibiting the assembly of inflammasome complex. Notably, DIH specifically inhibits NLRP3 inflammasome activation in murine BMDMs without affecting the absent in melanoma-2 (AIM2) or NOD-like receptor family CARD domain containing 4 (NLRC4) inflammasomes. In animal models, DIH significantly mitigated monosodium urate (MSU)-induced joint inflammation, reducing cytokine levels and myeloperoxidase (MPO) secretion. Overall, this study identified DIH as a specific inhibitor of the NLRP3 inflammasome, providing new insights into its potential as a therapeutic agent for NLRP3-mediated inflammatory diseases.1407226enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ASCDehydroisohispanoloneGouty arthritisIL-1βMacrophagesNLRP3 inflammasomeBiochemistryPharmacologyJournal ArticleResearch Support, Non-U.S. Gov'tYesyesjournal articleopen access10.1016/j.bcp.2025.117114https://www.scopus.com/pages/publications/105009957414https://www.scopus.com/pages/publications/105009957414#tab=citedBy