Ramos, Raddy L.De Heredia, Maider Michelena BeltranZhang, YongweiStout, Randy F.Tindi, Jaafar O.Wu, LichingSchwartz, Gary J.Botbol, Yair M.Sidoli, SimonePoojari, AnkitaRakowski-Anderson, TammyShafit-Zagardo, Bridget2026-01-132026-01-132024-09Ramos, R L, De Heredia, M M B, Zhang, Y, Stout, R F, Tindi, J O, Wu, L, Schwartz, G J, Botbol, Y M, Sidoli, S, Poojari, A, Rakowski-Anderson, T & Shafit-Zagardo, B 2024, 'Patient-specific mutation of Dync1h1 in mice causes brain and behavioral deficits', Neurobiology of Disease, vol. 199, 106594. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.1065940969-9961PubMedCentral: PMC12893193https://hdl.handle.net/10641/7224Publisher Copyright: © 2024 The Author(s)Objetivos: La cadena pesada de la dineína citoplásmica (DYNC1H1) es un complejo proteico multisubunidad que proporciona la fuerza motora para el movimiento de la carga sobre los microtúbulos y su transporte de vuelta al soma. En humanos, las mutaciones a lo largo del gen DYNC1H1 provocan discapacidades intelectuales, retrasos cognitivos y déficits neurológicos y motores. El objetivo del estudio fue generar un modelo de ratón para una mutación heterocigota de novo recientemente identificada en DYNC1H1, dentro de un dominio ATPasa funcional (c9052C > T(P3018S)), identificada en un niño con déficits motores y discapacidades intelectuales. Resultados: Los ratones knockin heterocigotos (HET) P3018S son viables; los homocigotos son letales. Las pruebas metabólicas y de EchoMRI™ muestran que los ratones HET tienen una tasa metabólica más alta, son más activos y presentan menos grasa corporal en comparación con los ratones de tipo silvestre. Los estudios neuroconductuales muestran que los ratones HET rinden peor al atravesar barras de equilibrio elevadas y en la prueba de geotaxis negativa. La tinción por inmunofluorescencia muestra anomalías en la migración neuronal en el neocórtex dorsal y lateral, con heterotopia en la capa I. Los factores de transcripción específicos de subtipo neuronal CUX1 y CTGF identificaron neuronas de las capas II/III y VI, respectivamente, en la capa cortical I, así como neuronas piramidales anómalas con dendritas MAP2+ que se proyectan hacia abajo desde la superficie pial. Conclusión: Los ratones HET constituyen un buen modelo para los déficits motores observados en el niño y ponen de relieve la importancia de la dineína citoplásmica en el mantenimiento de la función cortical y de la orientación dendrítica respecto a la superficie pial. Nuestros resultados se discuten en el contexto de otros ratones mutantes de dineína y en relación con la presentación clínica en humanos con mutaciones en DYNC1H1. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Aims: Cytoplasmic dynein heavy chain (DYNC1H1) is a multi-subunit protein complex that provides motor force for movement of cargo on microtubules and traffics them back to the soma. In humans, mutations along the DYNC1H1 gene result in intellectual disabilities, cognitive delays, and neurologic and motor deficits. The aim of the study was to generate a mouse model to a newly identified de novo heterozygous DYNC1H1 mutation, within a functional ATPase domain (c9052C > T(P3018S)), identified in a child with motor deficits, and intellectual disabilities. Results: P3018S heterozygous (HET) knockin mice are viable; homozygotes are lethal. Metabolic and EchoMRI™ testing show that HET mice have a higher metabolic rate, are more active, and have less body fat compared to wildtype mice. Neurobehavioral studies show that HET mice perform worse when traversing elevated balance beams, and on the negative geotaxis test. Immunofluorescent staining shows neuronal migration abnormalities in the dorsal and lateral neocortex with heterotopia in layer I. Neuron-subtype specific transcription factors CUX1 and CTGF identified neurons from layers II/III and VI respectively in cortical layer I, and abnormal pyramidal neurons with MAP2+ dendrites projecting downward from the pial surface. Conclusion: The HET mice are a good model for the motor deficits seen in the child, and highlights the importance of cytoplasmic dynein in the maintenance of cortical function and dendritic orientation relative to the pial surface. Our results are discussed in the context of other dynein mutant mice and in relation to clinical presentation in humans with DYNC1H1 mutations.11047823enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Abnormal neuronal positioningAutism spectrum disorder (ASD)Cortical layer-specific transcription factorsDe novo dynein heavy chain mutationHeterotopiaNeuronal migration defectsNeurologyJournal ArticleResearch Support, Non-U.S. Gov'tResearch Support, N.I.H., ExtramuralYesyesjournal articleopen access10.1016/j.nbd.2024.106594https://www.scopus.com/pages/publications/85199032954https://www.scopus.com/pages/publications/85199032954#tab=citedBy