Nieto-Sanchez, A.Martinez-Lage, M.Puig-Serra, P.Carpintero, S.Alonso-Yanez, A.Ojeda-Walczuk, P.Ibañez-Navarro, M.Pita, G.Moya, F. J.Moreno, C.Martin, M. C.Alonso, R.Nuñez-Torres, R.Sanchez-Arevalo Lobo, V. J.Alonso-Guirado, L.Malats, N.Gonzalez-Neira, A.Fernandez, L.Roda-Navarro, P.Torres-Ruiz, R.Rodriguez-Perales, S.2026-08-032026-08-032026-12Nieto-Sanchez, A, Martinez-Lage, M, Puig-Serra, P, Carpintero, S, Alonso-Yanez, A, Ojeda-Walczuk, P, Ibañez-Navarro, M, Pita, G, Moya, F J, Moreno, C, Martin, M C, Alonso, R, Nuñez-Torres, R, Sanchez-Arevalo Lobo, V J, Alonso-Guirado, L, Malats, N, Gonzalez-Neira, A, Fernandez, L, Roda-Navarro, P, Torres-Ruiz, R & Rodriguez-Perales, S 2026, 'Selective genome editing of amplified oncogenes triggers immunogenic cell death and tumor remodeling', Molecular Cancer, vol. 25, no. 1, 21. https://doi.org/10.1186/s12943-025-02542-01476-4598PubMedCentral: PMC12874916https://hdl.handle.net/10641/8188Publisher Copyright: © The Author(s) 2025.Las amplificaciones de oncogenes impulsan algunos de los cánceres más letales y refractarios a la terapia, pero permanecen clínicamente sin diana. Informamos sobre una estrategia basada en un solo guía CRISPR/Cas9 que convierte el exceso masivo del número de copias de amplicones de oncogenes en talón de Aquiles. Una rotura doble de cadena intrónica aislada es inocua en genomas diploides, pero colapsa células positivas para la amplificación de oncogenos a través de modelos de neuroblastoma, carcinoma pulmonar de pequeñas células y cáncer colorrectal, impulsando una pérdida de viabilidad > 90%, bloqueo en G₂/M y señalización catastrófica de daño al ADN. La clivación del locus amplificado reconfigura la transcripción hacia la activación de muerte celular, necroptosis y muerte celular inmunogénica mediada por cGAS–STING, permitiendo el cross-priming con células dendríticas y la activación y proliferación de linfocitos T. En xenoinjertos, la administración del sgRNA intrónico reduce los tumores en un 90%, prolonga la supervivencia y remodela el microambiente tumoral innato. El secuenciado profundo confirma una edición fuera de diana despreciable, y la combinación con doxorrubicina logra muerte supra-aditiva. Estos hallazgos establecen que la densidad de amplificación, no el contenido de secuencia, es un objetivo manejable y exclusivo del tumor, y revelan una plataforma de doble acción que es simultáneamente citotóxica e inmunestimuladora. Por tanto, la edición de amplificaciones tumorales ofrece un plan para traducir aberraciones en el número de copias a terapias de edición genómica precisa para cánceres refractarios al tratamiento. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Oncogene amplifications fuel some of the most lethal, therapy‑refractory cancers, yet remain clinically untargeted. We report a single‑guide CRISPR/Cas9 strategy that converts the sheer copy‑number excess of oncogene amplicons into an Achilles’ heel. A solitary intronic double‑strand break is innocuous in diploid genomes but collapses oncogene amplification‑positive cells across neuroblastoma, small‑cell lung and colorectal carcinoma models, driving > 90% loss of viability, G₂/M blockade and catastrophic DNA‑damage signalling. Amplified‑locus cleavage rewires transcription toward cell death activation, necroptosis and cGAS–STING–mediated immunogenic cell death, enabling dendritic‑cell cross‑priming and T‑cell activation and proliferation. In xenografts, delivery of the intronic sgRNA shrinks tumours by 90%, prolongs survival and remodels the innate tumour microenvironment. Deep sequencing confirms negligible off‑target editing, and combination with doxorubicin achieves supra‑additive killing. These findings establish amplification density, not sequence content, as a tractable, tumour‑exclusive target and unveil a dual‑action platform that is simultaneously cytotoxic and immunostimulatory. Editing of tumor amplifications therefore offers a blueprint for translating copy‑number aberrations into precision genome‑editing therapies for treatment‑resistant cancers.1810487929enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/CRISPR systemCancer targeted therapyGenome editingImmunogenic Cell Death (ICD)Oncogene amplificationPreclinical studiesecDNAMolecular MedicineOncologyCancer ResearchSDG 3 - Good Health and Well-beingYesjournal articleopen access10.1186/s12943-025-02542-0https://www.scopus.com/pages/publications/105029385749https://www.scopus.com/pages/publications/105029385749#tab=citedBy