Ten-Blanco, MarcTen-Blanco, MarcPonce-Renilla, MaríaPereda-Pérez, InmaculadaIzquierdo-Luengo, CristinaBressa, CarloZafra, OlgaBressa, CarloTolón, Rosa MaríaBerrendero, FernandoTolón, Rosa MaríaBerrendero, Fernando2025-12-022025-12-022025-12Ten-Blanco, M, Ponce-Renilla, M, Pereda-Pérez, I, Izquierdo-Luengo, C, Bressa, C, Zafra, O, Tolón, R M & Berrendero, F 2025, 'Exploring individual differences in fear extinction in male and female mice : insights from HPA axis, microbiota, and transcriptomics', Translational Psychiatry, vol. 15, no. 1, 195. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03400-92158-3188PubMedCentral: PMC12152170unpaywall: 10.1038/s41398-025-03400-9https://hdl.handle.net/10641/6569Publisher Copyright: © The Author(s) 2025.La exposición a eventos vitales traumáticos puede comprometer la salud física y mental de determinados sujetos. Mientras que algunos individuos extinguen el miedo de forma adecuada, otros presentan una respuesta de miedo ineficiente y persistente, con diferencias notables entre sexos. Comprender la heterogeneidad de las respuestas de extinción del miedo es esencial para dilucidar los mecanismos subyacentes de los trastornos relacionados con el miedo. Empleamos un enfoque multidisciplinar que analiza el tono del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), la composición de la microbiota y el transcriptoma de la amígdala (región cerebral principal implicada en la regulación del miedo) en ratones machos y hembras adultos expuestos al paradigma pavloviano de condicionamiento y extinción del miedo. Este modelo nos permitió estratificar la población de ratones en dos subgrupos fenotípicos extremos (resilientes y susceptibles), en función de su conducta individual de extinción del miedo. La caracterización de algunos componentes del eje HPA reveló alteraciones marcadas en los machos vulnerables (por ejemplo, un aumento del ARNm de CRF hipotalámico y de los niveles plasmáticos de corticosterona), mientras que en los animales hembra se observaron cambios más leves. Varios grupos bacterianos, como los géneros Parvibacter, Alloprevotella y Limosilactobacillus y la familia Christensenellaceae, estaban enriquecidos en la microbiota de los machos resilientes, y también se observó un enriquecimiento de taxones bacterianos relevantes en las hembras resilientes (género Muribaculum) y susceptibles (familia Eggerthellaceae). Asimismo, identificamos diferencias claras en el perfil transcriptómico de la amígdala (31 genes expresados de forma diferencial) en los animales macho. Estos hallazgos subrayan la intrincada participación de múltiples factores que configuran la variabilidad interindividual de la respuesta de extinción del miedo de manera dependiente del sexo, abriendo así el camino a nuevas dianas potenciales para los trastornos relacionados con el miedo. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]Exposure to traumatic life events may compromise physical and mental health of specific subjects. While some individuals extinguish fear appropriately, others exhibit an inefficient and persistent fear response, with remarkable differences between sexes. Understanding the heterogeneity in fear extinction responses is essential for elucidating the underlying mechanisms of fear-related disorders. We used a multidisciplinary approach analyzing the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis tone, the microbiota composition, and the transcriptome of the amygdala (primary brain region involved in fear regulation) in adult male and female mice that were exposed to the Pavlovian fear conditioning and extinction paradigm. This model allowed us to stratify the mice population into two extreme phenotypic subgroups (resilient and susceptible), based on their individual fear extinction behavior. Characterization of some components of the HPA axis revealed strong disturbances in vulnerable males (e.g., increased hypothalamic CRF mRNA and corticosterone plasma levels), whereas softer changes were found in female animals. Several bacterial groups such as the genera Parvibacter, Alloprevotella and Limosilactobacillus and the family Christensenellaceae were enriched in the microbiota of resilient males, as well as relevant bacterial taxa enrichment was also observed in resilient (genus Muribaculum) and susceptible (family Eggerthellaceae) female mice. We also identified clear differences in the transcriptomic profile of the amygdala (31 differentially expressed genes) in male animals. These findings underscore the intricate involvement of multiple factors shaping the inter-individual variability of fear extinction response in a sex-dependent manner, thus paving the way for new potential targets for fear-related disorders.1961789enghttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Psychiatry and Mental healthCellular and Molecular NeuroscienceBiological PsychiatrySDG 3 - Good Health and Well-beingJournal ArticleYesyesjournal articleopen access10.1038/s41398-025-03400-9https://www.scopus.com/pages/publications/105007623018https://www.scopus.com/pages/publications/105007623018#tab=citedBy