CB2R promotes T cell gut homing and exacerbates ileitis in a murine Crohn’s model

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Abstract

El tráfico de leucocitos es un paso crítico en el desarrollo de enfermedades intestinales crónicas como la enfermedad de Crohn. Si bien las estrategias que bloquean el homing intestinal han obtenido éxitos parciales, esta enfermedad sigue sin cura, lo que deja una necesidad clínica insatisfecha. Este es el primer trabajo que describe un papel de la señalización del receptor de cannabinoides 2 (CB2R) en la promoción de la inducción mediada por ácido retinoico del heterodímero de integrinas α4β7 asociado al homing intestinal. Utilizando modelos in vitro e in vivo, caracterizamos los efectos de agonistas farmacológicos y agonistas inversos de CB2R sobre la expresión de receptores de homing de linfocitos T y la transmigración a través de barreras endoteliales asociadas al intestino. Este proceso dependiente de la quinasa regulada por señales extracelulares coincide con un aumento de la adherencia de linfocitos T en respuesta a la agonismo de CB2R con JWH-133. Estos efectos se revirtieron con el agonista inverso GP-1a de manera dependiente de CB2R. La eliminación selectiva de CB2R mediante CRISPR in vitro o en ratones CD4Cre/+ floxed in vivo dio lugar a una adherencia endotelial deteriorada y una disminución de la diapédesis hacia la lámina propia ileal. La eliminación específica de linfocitos T del gen CNR2, que codifica CB2R, atenuó la ileítis murina crónica caracterizada por una disminución de la infiltración de linfocitos T vírgenes y la pérdida de la arquitectura tisular en ratones TNFΔARE/+ de 20 semanas de edad. Este estudio apoya el desarrollo terapéutico adicional de fármacos dirigidos a CB2R para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]