Endolysosomal remodeling and acidity dictates ferroptosis sensitivity to iron oxide nanoparticles

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Abstract

Las nanopartículas de óxido de hierro (IONPs) exhiben una notable actividad antitumoral, mediada en gran medida por la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Aunque ciertas IONPs pueden inducir ferroptosis, los determinantes subyacentes a la sensibilidad específica del tipo celular siguen siendo poco comprendidos. Aquí, proporcionamos nueva información mecanística demostrando que la acidez y plasticidad lisosomales regulan críticamente la movilización de hierro, la compartimentalización de ROS y la respuesta ferroptótica desencadenada por IONPs recubiertas con ácido dimercaptosuccínico (DMSA‑IONPs) en células de cáncer de mama MDA‑MB‑231 y glioma U87MG. Las DMSA-IONPs generan ROS en ambos modelos celulares; sin embargo, su localización subcelular difirió notablemente. En las células MDA-MB-231, los lisosomas altamente ácidos retuvieron hierro redoxactivo (Fe2+), lo que condujo a la acumulación localizada de ROS, agrandamiento lisosomal y peroxidación lipídica pronunciada, induciendo finalmente ferroptosis, la cual fue revertida por el fármaco anti-ferroptótico Ferrostatin-1. En contraste, los lisosomas menos ácidos de las células U87MG liberaron hierro al citosol y mitocondrias, resultando en una producción difusa de ROS sin peroxidación lipídica y confiriendo resistencia a la ferroptosis a pesar de una mayor captación de nanopartículas. Si bien está bien establecido que la generación de ROS mediada por IONP mediante movilización de hierro y reacciones tipo Fenton, nuestros hallazgos identifican a los lisosomas como determinantes críticos de las respuestas celulares a la exposición de IONPs. Específicamente, la acidez lisosomal y el tráfico endolisosomal gobiernan la sensibilidad ferroptótica a las IONP controlando el sitio de acumulación de ROS. Nuestros resultados demuestran que la ferroptosis inducida por IONP depende no solo de los niveles totales de ROS, sino también de la distribución subcelular de ROS, con las ROS acumuladas en lisosomas desencadenando la peroxidación lipídica de estos orgánulos. Estas perspectivas destacan la importancia de evaluar la fisiología lisosomal a través de los tipos tumorales para optimizar las terapias basadas en nanopartículas para la ferroptosis, particularmente para tumores resistentes a la apoptosis. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]