Shapeshifter W-Tau Peptide Inhibits Tau Aggregation and Disintegrates Paired Helical Filaments

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Abstract

Las tauopatías comprenden un conjunto de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación aberrante de agregados de la proteína tau en el cerebro. Estos agregados están formados por distintas isoformas de corte y empalme de tau. En este trabajo analizamos el papel de un péptido específico derivado de un intrón, denominado péptido W-Tau, en la polimerización-despolimerización de los filamentos de tau. Este péptido procede de una nueva isoforma de la proteína tau, denominada W-Tau, que se forma debido a la retención del intrón 12. Las investigaciones in silico basadas en AlphaFold3 (AF3) sugirieron que el péptido W-Tau interactúa con los monómeros de tau. Nuestros experimentos in vitro confirmaron estas predicciones y mostraron que el péptido W-Tau inhibía la agregación de tau. Además, el péptido W-Tau desestabilizó filamentos helicoidales pareados (PHF) preexistentes aislados de muestras cerebrales post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que respalda su potencial valor terapéutico. La eficacia del péptido W-Tau quedó demostrada por la disminución de la agregación de tau observada tras la cotransfección del péptido W-Tau y semillas de PHF, según se demostró mediante un análisis con un biosensor celular de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET). El péptido W-Tau rompe los PHF uniéndose selectivamente a sus extremos, lo que provoca que las estructuras se desenrollen y se conviertan en formaciones circulares. Dados los posibles efectos neuroprotectores frente a las tauopatías, la isoforma W-Tau y su péptido son candidatos interesantes para futuras intervenciones terapéuticas. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]