Desarrollo y caracterización de anticuerpos terapéuticos multiesféricos.

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Abstract

La tecnología de anticuerpos recombinantes ha experimentado un considerable avance en los últimos años, con un número creciente de moléculas en desarrollo clínico, debido a la necesidad de desarrollar tratamientos más efectivos y específicos para diferentes patologías, como el cáncer y las infecciones virales. Aunque existen varias plataformas tecnológicas para la generación de anticuerpos multiespecíficos, aún persisten limitaciones relacionadas con la estabilidad, inmunogenicidad y farmacocinética de las moléculas generadas. En este trabajo hemos desarrollado un anticuerpo biespecífico PD-L1/EGFR mediante la fusión de un tandem trimerbody con las regiones bisagra y Fc de la IgG1 humana. Este anticuerpo, denominado IgTT-1E, se caracterizó estructural y funcionalmente, demostrando capacidad de reconocer simultáneamente los antígenos EGFR y PD-L1, inhibir la proliferación mediada por EGF, bloquear la interacción PD-1/ PD-L1 e inducir actividad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos específica de antígeno y desgranulación de las células NK. También demostró una potente actividad anti-tumoral en modelos de ratón humanizados portadores de xenoinjertos de cáncer de mama triple negativo y de cáncer de pulmón, en los que el control del crecimiento tumoral se asoció con un aumento significativo del número de células T CD8+. Estos resultados apoyan el desarrollo clínico del anticuerpo IgTT-1E para el tratamiento de tumores EGFR+.