Identification of miR-150-5p in Human Amniotic Membrane Mesenchymal Cell-Derived Extracellular Vesicles as a Novel Mechanism Driving Cardioprotection

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Abstract

Antecedentes: Las células madre mesenquimales de membrana amniótica humana (hAMSC) poseen un fuerte potencial cardioprotector, aunque sus mecanismos de acción siguen siendo en gran parte desconocidos. Métodos y Resultados: Se sometió a ratones C57BL/6 a isquemia/reperfusión (I/R) cardíaca y recibieron por vía intravenosa (IV) 2 × 105 hAMSC a los 2, 7 o 14 días tras la reperfusión. Se evaluaron la función cardíaca y la señalización MIAT/miR-150/HOXA4. Los ratones tratados a los 2 días post-I/R mejoraron notablemente la FEVI y redujeron la necrosis miocárdica y la fibrosis para el día 21. El injerto mínimo de hAMSC, evidenciado por la inmunotinción de SSEA-4, sugiere efectos paracrinos más que celulares directos. Guiados por estudios GWAS que implican a los miARN en el infarto de miocardio, identificamos miR-150 como un efector clave, encontrando que las hAMSC regulaban al alza el miR-150 cardíaco y suprimían HOXA4, una diana profibrótica en el miocardio isquémico. Paralelamente, el tratamiento con hAMSC redujo el MIAT cardíaco, un ARNlnc que secuestra miR-150, revelando un mecanismo de cardioprotección mediante la regulación a la baja de MIAT tras la reperfusión. Cabe destacar que las hAMSC silenciadas para miR-150 mediante CRISPR-Cas9 mostraron efectos cardioprotectores gravemente reducidos en comparación con las células de tipo salvaje, confirmando el papel funcional de miR-150. Se identificó a miR-150 como una carga clave de vesículas extracelulares (VE) liberada por las hAMSC en condiciones de hipoxia, tanto in vitro como en ratones I/R inyectados con hAMSC. Sorprendentemente, la administración de VE enriquecidas en miR-150 a ratones recapituló los beneficios terapéuticos de las hAMSC, subrayando a miR-150-5p como mediador central de la cardioprotección inducida por hAMSC. Conclusiones: Las hAMSC promueven la cardioprotección tras la I/R a través del eje MIAT/miR-150-5p/HOXA4, en el que miR-150-5p desempeña un papel central. Estos hallazgos aportan evidencia de pérdida de función sobre el potencial terapéutico de las VE derivadas de hAMSC como una nueva estrategia libre de células basada en exosomas para el tratamiento del infarto agudo de miocardio. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]