Neutrophils and NETs in Pathophysiology and Treatment of Inflammatory Bowel Disease

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Abstract

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), resulta de respuestas inmunitarias desreguladas que impulsan la inflamación intestinal crónica. Los neutrófilos, como efectores clave del sistema inmunitario innato, contribuyen a la EII a través de múltiples mecanismos, incluida la liberación de especies reactivas de oxígeno (ERO), citocinas proinflamatorias y trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Las NET son estructuras en forma de red compuestas por ADN, histonas y proteínas asociadas, incluidas enzimas proteolíticas y péptidos antimicrobianos. La formación de NET está aumentada en la EII y desempeña un papel dependiente del contexto; en condiciones controladas, las NET favorecen la defensa antimicrobiana y la reparación tisular, mientras que la NETosis excesiva o desregulada contribuye a la lesión epitelial, la alteración de la barrera, el desequilibrio microbiano y el riesgo trombótico. Esta revisión examina el papel de los neutrófilos y las NET en la EII. Resumimos estudios recientes de célula única y de ómicas espaciales que revelan una amplia heterogeneidad de los neutrófilos en el intestino inflamado. A continuación, abordamos el doble papel de los neutrófilos en la promoción del daño tisular —mediante la liberación de citocinas, el reclutamiento de células inmunitarias, la producción de ERO y la formación de NET— y en el apoyo a la eliminación microbiana y la cicatrización de la mucosa. También analizamos los mecanismos moleculares que regulan la NETosis, así como las vías implicadas en la degradación y eliminación de las NET. Se presta especial atención a las formas en que las NET alteran la barrera epitelial, remodelan la matriz extracelular, contribuyen a la trombosis e influyen en la microbiota intestinal. Por último, analizamos las estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a restaurar la homeostasis de las NET —como los inhibidores de PAD4, los moduladores de la NADPH oxidasa y de la vía de las ERO, y la ADNasa I—, haciendo hincapié en la necesidad de preservar las defensas antimicrobianas del huésped. Comprender la heterogeneidad de los neutrófilos y las funciones relacionadas con las NET puede facilitar el desarrollo de nuevas terapias y biomarcadores para la EII, lo que requiere herramientas de detección mejoradas y datos clínicos y multiómicos integrados. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]