Spatial architecture contributes to failure of bulk biomarker-guided neoadjuvant immunotherapy selection in bladder cancer : The DUTRENEO study
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Los biomarcadores predictivos para los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) se identifican en gran medida de forma retrospectiva, pero su utilidad clínica prospectiva sigue sin demostrarse. Aquí, informamos DUTRENEO, un ensayo prospectivo aleatorizado de fase 2 que prueba si una firma de inflamación tumoral masiva (TIS) validada retrospectivamente de 18 genes puede guiar la terapia con ICI neoadyuvante en el cáncer de vejiga invasor del músculo. El ensayo no cumple su objetivo primario, y esto demuestra que la estratificación de la expresión génica masiva no enriquece suficientemente a los respondedores. Para definir la biología subyacente a este fracaso, generamos perfiles transcriptómicos espaciales de células individuales de 377 genes en ∼5,4 millones de células en grandes áreas tisulares. La respuesta está gobernada por arquitecturas espaciales invisibles para los ensayos masivos, incluida la proximidad de las células T CD8+ a las células cancerosas, la coexpresión localizada de puntos de control dentro de vecindarios epiteliales ricos en cáncer y comunidades excluidas del sistema inmunitario ricas en fibroblastos en los no respondedores. Proporcionamos un marco cuantitativo que muestra que ≥77 genes y regiones de diámetro tisular ≥3 mm preservan la señal espacial predictiva a un rendimiento escalable. Los detalles del registro del ensayo son EudraCT 2017-002246-68. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]