Endothelial Integrin-Linked Kinase (ILK) Deficiency Promotes Endothelial Activation and Cardiovascular Dysfunction via Receptor Interacting Protein Kinase-1 (RIPK1) Enriched-Extracellular Vesicle Signalling

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Abstract

La quinasa ligada a integrinas (ILK) mantiene la homeostasis endotelial al favorecer la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y frenar la inflamación vascular. Aunque la pérdida endotelial de ILK se asocia a enfermedad vascular y cardiaca, los mecanismos que impulsan su progresión siguen sin estar claros. Planteamos la hipótesis de que las vesículas extracelulares (VE) liberadas por células endoteliales deficientes en ILK propagan la activación endotelial y la disfunción cardiaca. En ratones con knockout condicional de ILK específico de endotelio, la pérdida de ILK indujo una activación endotelial rápida, marcada por un aumento de iNOS, VCAM-1 e ICAM-1, seguida de acumulación de macrófagos perivasculares e inflamación cardiaca crónica. In vitro, las células endoteliales deficientes en ILK mostraron disfunción de la barrera, activación de NF-κB y mayor producción de quimiocinas. Las VE derivadas de células deficientes en ILK estaban enriquecidas en carga proinflamatoria, incluida la quinasa 1 que interacciona con receptores (RIPK1), y transfirieron el fenotipo de activación a células endoteliales vírgenes. La inhibición de RIPK1 en las células receptoras o el silenciamiento de RIPK1 en las células donantes abolió la activación inducida por las VE, confirmando así un papel necesario de RIPK1. Los ratones deficientes en ILK endotelial también presentaron un aumento de las VE circulantes enriquecidas en marcadores de activación endotelial y en RIPK1. La transferencia de estas VE a ratones de tipo silvestre indujo activación endotelial coronaria, reclutamiento de macrófagos, remodelado microvascular, fibrosis cardiaca y disfunción ventricular, imitando el fenotipo de los ratones donantes. Se observaron efectos inflamatorios dependientes de RIPK1 de forma similar con VE de ratones ateroscleróticos ApoE−/− y de pacientes con enfermedad arterial coronaria. Estos hallazgos revelan un eje de señalización ILK-RIPK1 mediado por VE que propaga la inflamación vascular y promueve la disfunción cardiaca, estableciendo un mecanismo patogénico conservado operativo en modelos experimentales y en la aterosclerosis arterial coronaria humana. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]