Type 2 cannabinoid receptor expression on microglial cells regulates neuroinflammation during graft-versus-host disease
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La neuroinflamación es una complicación reconocida de los abordajes inmunoterapéuticos, como el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, la terapia con receptor de antígeno quimérico y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) que se produce tras el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Aunque los linfocitos T y las citocinas inflamatorias desempeñan un papel en este proceso, la interacción precisa entre las ramas adaptativa e innata del sistema inmunitario que propaga la inflamación en el sistema nervioso central sigue sin comprenderse completamente. Utilizando un modelo murino de GVHD, demostramos que la señalización del receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2R) desempeña un papel crítico en la fisiopatología de la neuroinflamación. En estos estudios, identificamos que la expresión de CB2R en las células microgliales induce un fenotipo inflamatorio activado que potencia la acumulación de linfocitos T proinflamatorios de origen del donante, regula redes de regulación génica de quimiocinas y promueve la muerte de células neuronales. El bloqueo farmacológico de este receptor con un agonista inverso/antagonista de CB2R con penetración cerebral reduce selectivamente la neuroinflamación sin afectar negativamente a la gravedad sistémica de la GVHD. Así pues, estos hallazgos delinean una vía neuroinflamatoria terapéuticamente abordable y tienen implicaciones para la atenuación de la neurotoxicidad tras la GVHD y, potencialmente, otros abordajes inmunoterapéuticos basados en linfocitos T. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]