ILK-Dependent Modulation of DPP4 Prevents Progression of Calcific Aortic Valve Disease

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Abstract

ANTECEDENTES: – La enfermedad calcificante de la válvula aórtica (CAVD) se caracteriza por disfunción endotelial, fibrosis y calcificación osteogénica; sin embargo, los mecanismos moleculares que impulsan la progresión de la enfermedad siguen sin comprenderse completamente, y actualmente no se dispone de terapias farmacológicas. La reducción de la expresión endotelial de ILK (cinasa ligada a integrinas) se ha implicado en la CAVD, pero sus efectores posteriores permanecen indefinidos. MÉTODOS: – Para explorar el papel directo de ILK en el desarrollo de la CAVD, utilizamos un modelo de ratón en el que ILK se elimina condicionalmente de las células endoteliales (knockout condicional de ILK específico de célula endotelial). Se examinó la expresión y actividad de DPP4 (dipeptidil peptidasa 4) en tejido de válvula aórtica humana y plasma de pacientes con y sin CAVD como posible diana terapéutica. Se realizaron estudios mecanísticos en células endoteliales valvulares humanas sometidas a silenciamiento de ILK, con o sin inhibición farmacológica o genética de DPP4. In vivo, se trató a ratones knockout condicional de ILK específico de célula endotelial con el inhibidor de DPP4 sitagliptina, y se evaluaron la función valvular, cardíaca y el remodelado. RESULTADOS: – La expresión de DPP4 estaba aumentada en circulación y en las válvulas aórticas de pacientes con CAVD, y se correlacionaba inversamente con los niveles de ILK, con localización predominante en las células endoteliales valvulares. El silenciamiento de ILK en células endoteliales valvulares humanas aumentó la expresión y actividad enzimática de DPP4, promovió la transición endotelio-mesénquima e indujo reprogramación osteogénica; estos efectos se atenuaron mediante la inhibición de DPP4. La eliminación endotelial de ILK en ratones recapituló las características de la CAVD, incluyendo inflamación, engrosamiento valvular, calcificación y remodelado cardíaco, todo ello asociado con un aumento de DPP4. El tratamiento con sitagliptina mitigó la gravedad de la enfermedad. Mecanísticamente, la sitagliptina inhibió la regulación al alza de DPP4 impulsada por NF-κB (factor nuclear kappa B) causada por la pérdida de ILK. CONCLUSIONES: – Estos hallazgos identifican a DPP4 como un efector clave posterior que vincula la deficiencia endotelial de ILK con la inflamación, la transición endotelio-mesénquima y el remodelado calcificante en la CAVD, y respaldan la inhibición de DPP4 como posible estrategia modificadora de la enfermedad para frenar su progresión. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]