Immune dysregulation through longitudinal lymphocyte trajectories and their clinical determinants in hospitalized COVID-19 patients

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Abstract

Objetivo: La desregulación inmunitaria desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis y la COVID-19, y la linfopenia se ha consolidado como un marcador constante de gravedad y mal pronóstico. Sin embargo, la mayoría de los estudios existentes han evaluado los recuentos de linfocitos en momentos aislados, lo que limita el conocimiento de su comportamiento temporal y su valor pronóstico. La dinámica de la recuperación linfocitaria o la persistencia de la linfopenia sigue siendo poco explorada en grandes poblaciones, así como el impacto de terapias adyuvantes como los corticosteroides. Planteamos la hipótesis de que la persistencia o recuperación de la linfopenia podría ser clave para comprender la progresión de la enfermedad y predecir los resultados. Utilizando la cohorte multinacional ISARIC, investigamos las trayectorias longitudinales de los linfocitos en pacientes hospitalizados y los determinantes clínicos asociados a su evolución a lo largo del tiempo. Métodos: Realizamos un estudio de cohorte observacional prospectivo multinacional utilizando datos del Protocolo de Caracterización Clínica ISARIC-OMS. Se incluyeron pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 y al menos cuatro mediciones de linfocitos durante los primeros 28 días de hospitalización. Analizamos las trayectorias de linfocitos, análisis de supervivencia mediante regresión de Cox y modelos de regresión lineal multivariable. También aplicamos modelos multiestado y modelado conjunto para evaluar la asociación entre las trayectorias de linfocitos y la mortalidad a 28 días, incorporando el uso de corticosteroides como covariable variable en el tiempo. Resultados: De 945.317 pacientes evaluados, se incluyeron 231.933 adultos hospitalizados con COVID-19 confirmada y datos de linfocitos suficientes, de los cuales el 56,6% se clasificaron como linfopénicos. La linfopenia se asoció de forma independiente con mayores tasas de ingreso en UCI, soporte de órganos y mortalidad hospitalaria (OR = 1,52; IC del 95% 1,48–1,55), y los recuentos absolutos de linfocitos más bajos se vincularon fuertemente con una peor supervivencia en modelos de Cox ajustados (HR = 1,33 por cada disminución de 1 × 10⁹ células/L, IC del 95% 1,28–1,38). El modelado multiestado reveló que los pacientes linfopénicos tenían una tasa de transición diaria a la muerte significativamente mayor y una duración más corta en ese estado inmunitario, mientras que la exposición a corticosteroides se asoció con una mayor probabilidad de entrar y permanecer en linfopenia. El modelado conjunto identificó la edad, el sexo y el uso de corticosteroides como predictores significativos de trayectorias linfocitarias más bajas a lo largo del tiempo, con dinámicas distintas entre supervivientes y no supervivientes. Conclusión: La linfopenia fue común y se asoció fuertemente con peores resultados en pacientes hospitalizados con COVID-19, con una recuperación alterada especialmente evidente en quienes recibieron corticosteroides. Estos hallazgos resaltan el valor de la monitorización linfocitaria para orientar estrategias inmunomoduladoras personalizadas en la sepsis y las infecciones virales graves. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]