Treatment Efficacy and Molecular Dynamics of Neoadjuvant Durvalumab and Olaparib in Resectable Urothelial Bladder Cancer : The NEODURVARIB Trial

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Abstract

Objetivo: El tratamiento neoadyuvante del cáncer de vejiga está en evolución, y la inmunoterapia demuestra una actividad prometedora. Se ha propuesto la inhibición de PARP combinada con la activación inmunitaria como estrategia sinérgica. Realizamos una caracterización molecular exhaustiva de tumores tratados con esta combinación en el contexto neoadyuvante para aportar resultados cruciales de cara a un desarrollo racional. Pacientes y Métodos: Se diseñó un ensayo clínico en fase II para evaluar la combinación del inhibidor anti-PDL1 durvalumab y el inhibidor de PARP olaparib, centrado en la dinámica de biomarcadores tanto antes como después del tratamiento. Se incluyó a un total de 29 pacientes. Se realizó una caracterización genómica y transcriptómica, así como análisis de las poblaciones de células inmunitarias, al inicio y en el momento de la cistectomía. Resultados: De los 29 pacientes tratados, se observó una respuesta patológica completa en 13 casos (44,8%). No se asociaron problemas de seguridad importantes con el tratamiento, y 26 pacientes (90%) fueron sometidos a cistectomía. Los patrones mutacionales, la carga mutacional tumoral y el déficit de recombinación homóloga se mantuvieron estables a lo largo del tratamiento y no resultaron predictivos de los resultados. Sin embargo, tras la terapia se observó un desplazamiento hacia fenotipos estromales y un aumento de la expresión de firmas de transición epitelio-mesénquima, particularmente en los tumores resistentes. Además, se observó un aumento de las células T circulantes CD4+ CD27- CD28- entre los respondedores. Conclusiones: La combinación de durvalumab y olaparib en contexto neoadyuvante muestra actividad terapéutica en el cáncer de vejiga. Los mecanismos de resistencia parecen estar impulsados por adaptaciones transcripcionales más que por la aparición de nuevas mutaciones. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]