Dehydroisohispanolone alleviates NLRP3-driven inflammation in gout arthritis

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Abstract

Los productos naturales constituyen un recurso importante para el descubrimiento de fármacos, y los derivados del hispanolol son reconocidos como diterpenos bioactivos por su amplio potencial terapéutico. La dehidroisohispanolona (DIH) es un diterpeno labdánico antiinflamatorio que actúa como agente multidiana a través de diversas vías inflamatorias. La activación aberrante del inflamasoma NLRP3 (receptor de tipo Nod que contiene un dominio pirina 3) está implicada en varias enfermedades inflamatorias, incluida la gota. Este estudio explora los mecanismos subyacentes a los efectos de la DIH sobre el inflamasoma NLRP3 y la piroptosis in vitro, y evalúa sus efectos terapéuticos sobre la artritis gotosa en ratones. La DIH suprime la secreción de interleucina (IL)-1β y la piroptosis en macrófagos derivados de médula ósea (BMDM) preactivados con lipopolisacárido (LPS) frente a diversos estímulos. La DIH ejerce su acción alterando la oligomerización de la proteína adaptadora ASC (proteína tipo mota asociada a apoptosis), inhibiendo así el ensamblaje del complejo del inflamasoma. Cabe destacar que la DIH inhibe específicamente la activación del inflamasoma NLRP3 en BMDM murinos sin afectar a los inflamasomas AIM2 (ausente en melanoma 2) o NLRC4 (familia de receptores tipo NOD con dominio CARD 4). En modelos animales, la DIH mitigó significativamente la inflamación articular inducida por urato monosódico (MSU), reduciendo los niveles de citocinas y la secreción de mieloperoxidasa (MPO). En conjunto, este estudio identificó a la DIH como un inhibidor específico del inflamasoma NLRP3, aportando nuevos conocimientos sobre su potencial como agente terapéutico para enfermedades inflamatorias mediadas por NLRP3. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]