Wnt/ERK/CDK4/6 activation in the partial EMT state coordinates mammary cancer stemness with self-renewal and inhibition of differentiation

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Abstract

Antecedentes: El estado híbrido de EMT es un factor determinante del potencial regenerativo y metastásico del tumor; sin embargo, sigue sin aclararse el mecanismo por el cual este programa regula la troncalidad tumoral en lo que respecta a la autorrenovación y la diferenciación. Métodos: Aislamos subpoblaciones epitelial/mesenquimal (E/M) (CD104highCD44high) y mesenquimal (M) (CD104low CD44high) a partir de líneas celulares de cáncer de mama basal-like. En ellas se evaluaron el potencial de iniciación tumoral y la capacidad de formar organoides, así como los reguladores transcripcionales del estado híbrido de EMT mediante secuenciación de RNA y ATAC, y su regulación por la vía de señalización Wnt/ERK/CDK4/6. Resultados: Las células E/M presentaban capacidad de formar organoides, así como potencial de iniciación tumoral y metastásico, en comparación con las células M. Resulta interesante que Wnt3a estimula una activación transitoria de ERK/CDK4/6 en las células E/M, con lo que se sobreexpresa FOXC2 y, a su vez, TAp63 y ΔNp63, que sostienen el estado híbrido. Paralelamente, ERK/CDK4/6 activa la fase S y FOXM1, promoviendo así la autorrenovación. Cabe destacar que la activación transitoria de ERK por Wnt3a desactiva EGFR, e impide de este modo que una fosforilación sostenida de ERK provoque la diferenciación de las células E/M. De forma coherente, la perturbación farmacológica de ERK/CDK4/6 en las células E/M suprimió FOXC2/p63, FOXM1, la autorrenovación, la formación de organoides y el crecimiento tumoral mamario por medio de la diferenciación epitelial. Conclusiones: Estos hallazgos desvelaron un mecanismo por el cual el estado híbrido de EMT regula la troncalidad, la autorrenovación y la diferenciación mediante la activación transitoria de Wnt/ERK/CDK4/6, que puede aprovecharse para la terapia dirigida a las células madre cancerosas. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]