Patient-specific mutation of Dync1h1 in mice causes brain and behavioral deficits

Share

Abstract

Objetivos: La cadena pesada de la dineína citoplásmica (DYNC1H1) es un complejo proteico multisubunidad que proporciona la fuerza motora para el movimiento de la carga sobre los microtúbulos y su transporte de vuelta al soma. En humanos, las mutaciones a lo largo del gen DYNC1H1 provocan discapacidades intelectuales, retrasos cognitivos y déficits neurológicos y motores. El objetivo del estudio fue generar un modelo de ratón para una mutación heterocigota de novo recientemente identificada en DYNC1H1, dentro de un dominio ATPasa funcional (c9052C > T(P3018S)), identificada en un niño con déficits motores y discapacidades intelectuales. Resultados: Los ratones knockin heterocigotos (HET) P3018S son viables; los homocigotos son letales. Las pruebas metabólicas y de EchoMRI™ muestran que los ratones HET tienen una tasa metabólica más alta, son más activos y presentan menos grasa corporal en comparación con los ratones de tipo silvestre. Los estudios neuroconductuales muestran que los ratones HET rinden peor al atravesar barras de equilibrio elevadas y en la prueba de geotaxis negativa. La tinción por inmunofluorescencia muestra anomalías en la migración neuronal en el neocórtex dorsal y lateral, con heterotopia en la capa I. Los factores de transcripción específicos de subtipo neuronal CUX1 y CTGF identificaron neuronas de las capas II/III y VI, respectivamente, en la capa cortical I, así como neuronas piramidales anómalas con dendritas MAP2+ que se proyectan hacia abajo desde la superficie pial. Conclusión: Los ratones HET constituyen un buen modelo para los déficits motores observados en el niño y ponen de relieve la importancia de la dineína citoplásmica en el mantenimiento de la función cortical y de la orientación dendrítica respecto a la superficie pial. Nuestros resultados se discuten en el contexto de otros ratones mutantes de dineína y en relación con la presentación clínica en humanos con mutaciones en DYNC1H1. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]