Selective genome editing of amplified oncogenes triggers immunogenic cell death and tumor remodeling

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Abstract

Las amplificaciones de oncogenes impulsan algunos de los cánceres más letales y refractarios a la terapia, pero permanecen clínicamente sin diana. Informamos sobre una estrategia basada en un solo guía CRISPR/Cas9 que convierte el exceso masivo del número de copias de amplicones de oncogenes en talón de Aquiles. Una rotura doble de cadena intrónica aislada es inocua en genomas diploides, pero colapsa células positivas para la amplificación de oncogenos a través de modelos de neuroblastoma, carcinoma pulmonar de pequeñas células y cáncer colorrectal, impulsando una pérdida de viabilidad > 90%, bloqueo en G₂/M y señalización catastrófica de daño al ADN. La clivación del locus amplificado reconfigura la transcripción hacia la activación de muerte celular, necroptosis y muerte celular inmunogénica mediada por cGAS–STING, permitiendo el cross-priming con células dendríticas y la activación y proliferación de linfocitos T. En xenoinjertos, la administración del sgRNA intrónico reduce los tumores en un 90%, prolonga la supervivencia y remodela el microambiente tumoral innato. El secuenciado profundo confirma una edición fuera de diana despreciable, y la combinación con doxorrubicina logra muerte supra-aditiva. Estos hallazgos establecen que la densidad de amplificación, no el contenido de secuencia, es un objetivo manejable y exclusivo del tumor, y revelan una plataforma de doble acción que es simultáneamente citotóxica e inmunestimuladora. Por tanto, la edición de amplificaciones tumorales ofrece un plan para traducir aberraciones en el número de copias a terapias de edición genómica precisa para cánceres refractarios al tratamiento. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]