Resilience and susceptibility to fear extinction are associated with alterations in neurogenesis and brain-wide activity

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Abstract

Los trastornos relacionados con el miedo, caracterizados por un miedo aprendido inapropiado y resistencia a la extinción, se encuentran entre las condiciones psiquiátricas más prevalentes. Se estudiaron posibles modificaciones en la neurogénesis y la actividad cerebral como posibles factores individuales asociados al desarrollo de estas patologías. Mediante un paradigma de condicionamiento y extinción del miedo pavloviano, ratones macho y hembra se clasificaron en fenotipos resilientes y susceptibles según su conducta individual de extinción del miedo. Se observó un aumento de la neurogénesis, revelado por una mayor expresión del marcador neuronal temprano doblecortina en la zona subgranular del giro dentado, en ratones susceptibles de ambos sexos. Este resultado sugiere la existencia de un mecanismo compensatorio, dado que el agente alquilante de ADN temozolomida indujo un deterioro de la extinción del miedo y una reducción de la neurogénesis en machos. El uso de inmunofluorescencia de c-Fos reveló varias regiones cerebrales activadas de forma diferente en los animales susceptibles, aunque estas diferencias fueron menos evidentes en las hembras. La categorización mediante agrupamiento k-means basada en el marcaje de c-Fos se asoció significativamente con el fenotipo de extinción en machos, pero no en hembras. Las correlaciones de Pearson por pares entre regiones cerebrales mostraron que la resiliencia y la susceptibilidad a la extinción del miedo se relacionan con reorganizaciones divergentes a nivel de circuito. Estos hallazgos revelan nuevos factores individuales implicados en la variabilidad de la respuesta de extinción del miedo, que podrían ser de interés para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]