Pancreatic β-cell regeneration in situ by the ALK3 agonist THR-123

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Abstract

La demostración de que la señalización de BMP activa poblaciones de tipo progenitor dentro de los conductos pancreáticos respalda el uso potencial de agonistas del receptor de BMP para inducir neogénesis de islotes in situ. En este contexto, evaluamos la capacidad de THR-123, un péptido cíclico con actividad similar a BMP-7, para regenerar la masa de células β en ratones diabéticos. Demostramos aquí que el tratamiento con THR-123 reduce la hiperglucemia mediante la formación rápida de nuevos islotes marcados con BrdU, muchos de ellos en yuxtaposición con conductos. Estos islotes, a diferencia de los de controles no diabéticos, presentan una extensa red intrainsular de tejido ductal. Las primeras etapas de la formación de células β inducida por THR-123 se reprodujeron en cortes pancreáticos vivos, un modelo organotípico que nos permitió visualizar en tiempo real la transición de células ductales a células que expresan insulina y responden a la glucosa. Los análisis de scRNAseq sugieren además que esta transición se produce mediante una etapa híbrida ducto-acinar similar a la descrita previamente en humanos. En conjunto, nuestros datos respaldan la conclusión de que estos islotes surgen predominantemente por neogénesis. Estos resultados abren el camino al diseño de estrategias farmacológicas para tratar la diabetes insulinodependiente. [Traducción automática al español; idioma original: inglés.]